KRAS突变肺癌治疗的新进展：KRAS抑制剂的研究与应用

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌的85%左右。在NSCLC中，KRAS基因突变扮演着关键的角色，大约四分之一到三分之一的患者存在KRAS突变，其中KRAS G12C突变占据了大约13%。KRAS基因编码的蛋白是一种GTPase酶，其功能是在细胞内传递生长信号，调控细胞周期和增殖。KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续处于激活状态，无法正常地进行GTP和GDP的循环，从而持续激活下游的信号通路，包括RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT等，这些通路的异常激活是促进肿瘤细胞增殖和存活的关键因素。

传统上，KRAS被认为是“不可成药”的靶点，因为KRAS蛋白的表面相对平坦，缺乏明显的药物结合口袋。然而，随着分子生物学和药物化学的进步，针对KRAS突变的新型抑制剂的研究取得了突破性进展。这些新型抑制剂主要通过以下几种机制发挥作用：

直接抑制KRAS蛋白活性

：新型抑制剂通过与KRAS蛋白的突变位点结合，阻止其与GTP结合，促使KRAS蛋白转变为GDP结合状态，从而抑制KRAS蛋白的持续激活和下游信号通路的激活。

促进KRAS蛋白失活

：某些新型抑制剂能够促使KRAS蛋白与GDP结合，加速其从激活状态向失活状态的转变，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

诱导肿瘤细胞凋亡

：通过抑制KRAS信号通路，这些抑制剂不仅能够抑制肿瘤细胞的增殖，还能诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。

Adagrasib是一种针对KRAS G12C突变的高选择性抑制剂，它通过共价结合的方式与KRAS G12C突变蛋白结合，促使其失活为GDP结合状态，有效抑制KRAS下游信号通路的激活。临床研究显示，Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变型NSCLC患者，客观缓解率超过40%，疾病控制率超过90%，这表明Adagrasib具有显著的疗效和良好的安全性。此外，Adagrasib与其他靶向药物如SHP2抑制剂、MEK抑制剂联合使用时，可以进一步增强抗肿瘤效果。

KRAS抑制剂的研发为KRAS突变型肺癌患者提供了新的治疗选择，未来，KRAS抑制剂的进一步优化和与其他靶向药物的联合应用，有望继续改善KRAS突变肺癌患者的预后。同时，KRAS突变的检测对于个体化治疗策略的制定至关重要，能够为患者提供更为精准的治疗选择。

综上所述，KRAS抑制剂的研究进展为NSCLC治疗领域带来了革命性的变化，尤其是在KRAS G12C突变型患者中，这些新型抑制剂展现出了前所未有的治疗效果。随着研究的深入，我们有理由相信，KRAS突变型肺癌患者的治疗前景将更加光明。

谢亮

广东省人民医院