KRAS突变：非小细胞肺癌治疗新希望

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。相较于小细胞肺癌，NSCLC的细胞生长速度较慢，但同样会扩散至身体其他部位。非小细胞肺癌的治疗策略相较于其他类型的肺癌更为复杂，因为它们对化疗的响应相对较差，且具有高度的异质性。近年来，随着分子生物学技术的不断进步，对NSCLC的分子机制有了更深入的理解，特别是在KRAS基因突变的研究方面取得了显著进展。

KRAS基因突变是NSCLC中重要的驱动基因突变之一，对患者的预后和治疗反应产生了重要影响。KRAS基因位于人类第12号染色体，编码一种GTP结合蛋白，参与细胞内信号传导和调控细胞生长、分化和凋亡等关键生理过程。KRAS基因突变会导致KRAS蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。研究表明，KRAS基因突变在非小细胞肺癌患者中的发生率约为25%。

长期以来，KRAS被认为是一种“不可成药”的靶点，因为它缺乏明显的药物结合口袋，导致针对KRAS的直接抑制剂开发困难重重。然而，随着对KRAS的深入研究，科学家们发现KRAS G12C突变体存在特定的结构变化，这为开发KRAS G12C抑制剂提供了可能性。

Sotorasib（Lumakras）是首个获得FDA批准用于治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的口服KRAS G12C抑制剂。该药物通过特异性结合KRAS G12C突变蛋白，抑制其下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。Sotorasib的批准标志着KRAS突变NSCLC治疗的一个重大突破，为患者提供了新的治疗选择。

Adagrasib（MRTX849）是另一种针对KRAS G12C突变的抑制剂，目前正在进行多项临床研究。初步研究结果显示，Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变NSCLC患者具有良好的疗效和安全性。此外，Adagrasib联合其他靶向治疗或免疫治疗也为KRAS突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。例如，Adagrasib与EGFR抑制剂联合使用，可能对携带KRAS G12C突变和EGFR突变的NSCLC患者产生协同效应。

免疫治疗作为近年来肿瘤治疗的热点领域，其在KRAS突变NSCLC患者中的应用前景也备受关注。然而，KRAS突变NSCLC患者对免疫检查点抑制剂的反应较差，这可能与KRAS信号通路的激活导致肿瘤微环境的免疫抑制有关。针对这一问题，研究者正在探索KRAS抑制剂联合免疫治疗的疗效和安全性，以期提高KRAS突变NSCLC患者对免疫治疗的敏感性。例如，KRAS抑制剂可能通过改变肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强免疫检查点抑制剂的疗效。

总之，KRAS基因突变在非小细胞肺癌中扮演着重要角色。针对KRAS突变的靶向治疗和联合治疗策略为KRAS突变NSCLC患者带来了新的治疗希望。随着研究的不断深入，相信未来会有更多针对KRAS突变的新型治疗药物问世，为患者提供更多的治疗选择。同时，我们也期待通过基因检测和生物标志物的研究，实现KRAS突变NSCLC患者的精准治疗，进一步提高治疗效果和患者的生存质量。

梁伟权

佛山市第二人民医院