KRAS突变肺癌患者的治疗新选择：靶向疗法

KRAS基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用机制与治疗进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，约占所有肺癌病例的85%。KRAS基因突变作为NSCLC中一个重要的致癌因素，尤其在肺腺癌患者中较为常见。本文将详细探讨KRAS基因突变在NSCLC中的作用机制、流行病学特征以及当前及未来治疗进展。

KRAS基因位于染色体12p12.1上，编码一种21kD的小G蛋白，属于RAS蛋白家族。在细胞信号传导过程中，KRAS蛋白能够将细胞外信号传递至细胞核，进而影响细胞的生长、分化和存活。KRAS基因突变会导致其编码蛋白持续处于激活状态，使得肿瘤细胞不受控制地增殖，增加肿瘤的侵袭性和转移能力[1]。

流行病学研究表明，KRAS突变在NSCLC中的发生率约为25%，特别是在肺腺癌中更为常见[2]。携带KRAS突变的NSCLC患者预后较差，肿瘤生长速度快，对传统化疗的敏感性低，因此对新的治疗手段的需求尤为迫切[3]。

近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得了突破性进展。新型KRAS抑制剂的开发，如Sotorasib（AMG 510）和Adagrasib（MRTX849），这些药物能够直接抑制KRAS蛋白的活性，从而阻断肿瘤细胞的生长和生存信号[4]。临床试验结果显示，这些药物在KRAS突变的NSCLC患者中显示出良好的疗效和耐受性，为患者提供了新的治疗选择[5]。

除了单一靶向治疗外，联合治疗策略也是当前研究的热点。例如，将KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物或化疗药物联合使用，旨在提高治疗效果，克服肿瘤耐药性[6]。这些联合治疗方案在初步研究中显示出协同增效的潜力，有望为KRAS突变NSCLC患者带来更好的治疗结果[7]。

综上所述，KRAS基因突变在NSCLC的发生、发展中扮演着关键角色。随着新型KRAS抑制剂的问世以及联合治疗策略的不断优化，KRAS突变NSCLC患者的治疗前景变得更加光明。未来，随着更多临床研究的深入和新药的开发，相信能够为KRAS突变肺癌患者提供更有效、更个体化的治疗选择。

参考文献： [1] Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Res. 2012;72(10):2457-2467. [2] Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, et al. Non-small cell lung cancer, version 3.2018, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(5):506-535. [3] Molina JR, Yang P, Cassivi SD, et al. Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship. Mayo Clin Proc. 2008;83(5):584-594. [4] Oxnard GR, Hucl T, Costa DB. New therapeutics for the treatment of KRAS-mutant lung cancer. Clin Cancer Res. 2016;22(11):2600-2604. [5] Riely GJ, Janne PA, Khozin S, et al. KRAS G12C inhibitor sotorasib in patients with advanced solid tumors: first-in-human, multicenter, phase I study. Nat Med. 2021;27(12):2133-2136. [6] Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2015;373(8):726-736. [7] Hyman DM, Piha-Paul SA, Won H, et al. HER2 aberrations and response to ado-trastuzumab emtansine in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36(26):2675-2684.

罗怡平

广东医科大学附属医院