靶向KRAS：非小细胞肺癌治疗的新策略

非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球范围内最常见的肺癌类型，其发病率和死亡率一直居高不下。根据全球癌症统计数据，NSCLC约占所有肺癌病例的85%。在这一疾病中，KRAS基因变异是一个关键的致癌因素，其在NSCLC患者中的突变率约为25%至30%。KRAS基因位于第12号染色体上，编码一种GTPase蛋白，这种蛋白在细胞信号传导中起着至关重要的作用。KRAS基因的变异导致其编码的蛋白持续处于激活状态，从而促使细胞信号传导异常，细胞增殖失控，最终导致肿瘤的发生和发展。

KRAS基因变异的NSCLC患者对传统化疗不敏感，且对靶向治疗反应有限。此外，KRAS基因变异还会影响肿瘤微环境中的免疫细胞浸润和免疫反应，从而降低免疫治疗的效果。因此，KRAS基因变异被认为是NSCLC治疗中的一大挑战。

随着对KRAS基因变异机制的深入研究，科学家们发现，KRAS基因的某些特定突变，如G12C突变，可以被特定的抑制剂所阻断。这一发现为KRAS变异的NSCLC患者带来了新的治疗希望。KRAS抑制剂通过直接抑制KRAS蛋白的活性，阻断其引起的信号传导异常，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

Sotorasib和Adagrasib是两种针对KRAS G12C突变的新型抑制剂，它们在临床试验中显示出显著的疗效。Sotorasib是一种口服的KRAS G12C抑制剂，它能够特异性地结合到KRAS G12C蛋白上，从而抑制其活性。在一项名为CodeBreaK 100的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验中，Sotorasib显示出对KRAS G12C突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达到37.1%，疾病控制率（DCR）达到80.6%，中位无进展生存期（PFS）达到6.8个月。

Adagrasib是另一种针对KRAS G12C突变的口服抑制剂。在一项名为KRYSTAL-1的全球多中心、开放标签、多队列的I/II期临床试验中，Adagrasib显示出对KRAS G12C突变NSCLC患者的ORR为45%，DCR为80%，中位PFS达到6.5个月。此外，Adagrasib在安全性方面的表现也较为良好，大多数不良反应为1-2级，且可控。

这些新型KRAS抑制剂的问世，标志着NSCLC治疗策略的重大突破。它们不仅为KRAS突变的NSCLC患者提供了新的治疗选择，也为未来的研究和药物开发指明了方向。随着对KRAS变异机制的深入理解以及新药物的不断开发，我们有理由相信，KRAS突变NSCLC患者的治疗前景将更加光明。

同时，这也提醒我们，个体化的治疗方案对于提高治疗效果具有重要意义。随着精准医疗的发展，针对特定基因突变的靶向治疗将成为NSCLC治疗的重要趋势。未来，我们期待更多的KRAS抑制剂问世，为KRAS突变NSCLC患者带来更多的治疗希望。同时，我们也期待KRAS抑制剂与其他治疗手段的联合应用，如免疫治疗、化疗等，以进一步提高治疗效果，延长患者生存期，改善生活质量。

李瑞东

济宁医学院附属医院