RET突变肺癌患者靶向治疗的进展与挑战

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的亚型，其发病率和死亡率在全球范围内均居高不下。据估计，NSCLC约占所有肺癌病例的85%。在NSCLC中，RET基因突变是一个重要的分子亚型，发生率约为1-2%。RET基因突变主要表现为RET基因与其他基因发生融合或点突变，导致RET蛋白持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和生存。本文将详细探讨RET突变肺癌的靶向治疗进展与面临的挑战。

RET基因突变的生物学机制

RET基因是编码受体酪氨酸激酶（RTKs）的基因，其编码的RET蛋白主要在神经系统发育和细胞信号传导中发挥作用。在NSCLC中，RET基因突变主要表现为两种形式： 1. RET基因与其他基因发生融合，最常见的是KIF5B-RET融合，占所有RET融合的约70%。这种融合导致RET蛋白的持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和生存。 2. RET基因发生点突变，最常见的是M918T突变，这种突变同样导致RET蛋白持续激活。

针对RET突变的靶向治疗进展

近年来，随着对RET突变机制的深入认识，针对RET靶点的靶向治疗取得了重要进展。目前已有多种RET抑制剂进入临床试验阶段，部分已获得批准用于RET突变NSCLC的治疗，如普拉替尼（Pralsetinib）和塞尔帕替尼（Selpercatinib）。 1. 普拉替尼（Pralsetinib）：普拉替尼是一种口服、高选择性的RET抑制剂，通过特异性抑制RET蛋白的活性，有效控制肿瘤生长。多项临床研究表明，普拉替尼在RET融合阳性NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性。2020年9月，普拉替尼获得FDA加速批准，成为首个获批用于RET融合阳性NSCLC治疗的RET抑制剂。 2. 塞尔帕替尼（Selpercatinib）：塞尔帕替尼是一种口服、高选择性的RET抑制剂，同样通过特异性抑制RET蛋白的活性，有效控制肿瘤生长。多项临床研究表明，塞尔帕替尼在RET融合阳性NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性。2020年5月，塞尔帕替尼获得FDA加速批准，成为第二个获批用于RET融合阳性NSCLC治疗的RET抑制剂。

RET抑制剂治疗面临的挑战

尽管RET抑制剂的出现为RET突变NSCLC的治疗带来了曙光，但在治疗过程中仍面临一些挑战。 1. 原发性耐药：部分患者对现有RET抑制剂存在原发性耐药，即一开始就对药物不敏感。这可能与肿瘤的异质性、RET突变亚型的差异等因素有关。 2. 继发性耐药：即使初始治疗有效，患者仍可能在治疗过程中出现继发性耐药，导致病情进展。继发性耐药可能与肿瘤微环境的变化、旁路信号通路的激活等因素有关。 3. RET突变亚型对靶向药物的敏感性差异：不同RET突变亚型对靶向药物的敏感性可能存在差异，需要进一步研究明确。

未来研究方向

为了克服RET抑制剂治疗面临的挑战，未来研究需聚焦于以下几个方面： 1. 克服耐药：探索新的治疗靶点和药物，或采用联合治疗策略，以克服原发性和继发性耐药。 2. 优化治疗方案：根据患者的RET突变亚型、肿瘤特征等因素，制定个体化的治疗方案，以提高治疗效果。 3. 早期诊断：开发新的诊断技术和生物标志物，以实现RET突变NSCLC的早期诊断，提高治疗效果。

除了靶向治疗外，免疫治疗、化疗和放疗也是NSCLC的重要治疗手段。合理联合应用不同治疗策略，可能为RET突变肺癌患者带来更好的生存获益。 1. 免疫治疗：免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，与靶向治疗联合使用可能产生协同效应。 2. 化疗：对于部分RET突变NSCLC患者，化疗仍是重要的治疗手段，尤其是在靶向治疗无效或不可及的情况下。 3. 放疗：对于部分局部进展的RET突变NSCLC患者，放疗可以作为一种局部控制手段，与靶向治疗联合使用可能产生协同效应。

患者的日常养护也不容忽视，包括均衡饮食、适度运动等，有助于提高生活质量和延长生存期。此外，对患者进行全面管理，包括心理支持和生活质量的提高，也是提高治疗效果的重要组成部分。通过多学科团队的合作，我们可以为RET突变肺癌患者提供更全面、更个性化的治疗方案，以期实现更好的治疗效果和更长的生存期。

总之，RET突变肺癌的靶向治疗已取得显著进展，但仍面临诸多挑战。未来需加强基础研究和临床试验，优化个体化治疗方案，以期为RET突变肺癌患者带来更好的治疗效果和生活质量。随着医学技术的不断进步，我们有理由相信，RET突变肺癌患者将迎来更多

谢亮

广东省人民医院