针对KRAS突变肺癌的免疫疗法：机遇、挑战与前景

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其发病率和致死率均居高不下。在NSCLC中，KRAS基因突变扮演着关键角色，大约25%的NSCLC患者存在KRAS基因突变。KRAS基因的突变导致其编码的蛋白持续激活，激活状态的KRAS蛋白能够激活下游的信号传导通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活，是NSCLC发展的重要驱动力。

由于KRAS蛋白的复杂性和动态性，直接针对KRAS蛋白的药物开发一直是一个巨大的挑战。传统化疗药物由于其非特异性，不仅治疗效果有限，还会引起严重的副作用，导致患者生活质量下降和预后不良。然而，随着分子生物学和药理学的深入研究，针对KRAS突变的新型治疗策略逐渐展现出其潜力。

KRAS抑制剂的开发代表了NSCLC治疗的重大突破。这些抑制剂通过直接抑制KRAS蛋白的活性，阻断KRAS-RAF-MEK-ERK信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生存。临床试验已经显示出KRAS抑制剂在部分KRAS突变的NSCLC患者中具有一定疗效和较好的安全性。然而，原发性耐药和药物毒性仍然是限制KRAS抑制剂应用的主要障碍。为了克服这些问题，研究者正在开发更具针对性的KRAS抑制剂，比如针对特定KRAS突变亚型的抑制剂，以及探索新的作用机制，例如KRAS蛋白降解剂，以期提高治疗效果并减少耐药性的发生。

免疫治疗作为癌症治疗的新纪元，通过激活或增强患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。在KRAS突变NSCLC的治疗中，免疫治疗显示出一定的疗效，但总体有效率并不高。研究者正在探索新的免疫治疗靶点，包括肿瘤微环境中的免疫逃逸信号和KRAS突变相关的免疫激活信号，以期提高免疫治疗的响应率和疗效。

联合治疗策略被认为是提高KRAS突变NSCLC治疗效果的有效手段。研究表明，KRAS抑制剂与免疫治疗的联合应用可以增强免疫细胞对肿瘤的浸润和杀伤作用，从而提高治疗效果。此外，将KRAS抑制剂与其他靶向治疗药物、化疗药物等联合应用，也可能产生协同作用，增强疗效。研究者正在致力于优化联合治疗方案，包括选择合适的联合用药组合和用药顺序等，以期为KRAS突变NSCLC患者带来更有效的治疗选择。

综合来看，针对KRAS突变NSCLC的治疗虽然面临诸多挑战，但也提供了巨大的发展机遇。随着科学研究的不断进步，我们有理由相信，未来将开发出更多更有效的治疗策略，为KRAS突变NSCLC患者带来新的治疗希望。通过综合运用KRAS抑制剂、免疫治疗及联合治疗策略，有望显著改善KRAS突变NSCLC患者的预后，提高生存质量和生存期。未来的研究需要聚焦于深入理解KRAS突变的生物学特性，优化现有治疗策略，并开发新的治疗手段，以实现对KRAS突变NSCLC的更有效治疗。

左玮

南昌大学第一附属医院