KRAS基因异常：非小细胞肺癌治疗的新进展

KRAS基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）的发病机制中扮演着关键角色，尤其在肺腺癌中较为常见。由于KRAS基因突变的肿瘤对传统化疗的反应较差，针对这一基因异常的研究和治疗策略开发显得尤为重要。本文将从疾病原理的角度，探讨KRAS基因异常与非小细胞肺癌的关系，以及最新的治疗进展。

KRAS基因是细胞内信号传导途径中的一个重要分子，它参与调控细胞生长和分化。正常情况下，KRAS蛋白在细胞内充当分子开关的作用，当接收到生长信号时激活，促进细胞增殖；在不需要生长时则保持静默状态。然而，当KRAS基因发生突变时，这种正常的调控机制被破坏，导致细胞信号传导异常，从而促进肿瘤细胞的无限制增殖和存活。在非小细胞肺癌中，KRAS基因突变的患者预后通常较差，因为他们对常规化疗药物的反应较差，使得治疗选择受限。

近年来，针对KRAS基因突变的靶向治疗取得了突破性进展。Sotorasib和Adagrasib是两种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，它们能够特异性地抑制KRAS G12C蛋白的活性，从而阻断肿瘤细胞的生长信号。临床试验结果显示，这些药物能够显著延长KRAS突变NSCLC患者的生存期，并改善其生活质量。例如，在一项多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验中，Sotorasib单药治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，与安慰剂相比，显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

除了靶向治疗外，免疫治疗也是KRAS突变NSCLC患者的一个重要治疗选择。免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。一些研究表明，KRAS基因突变的NSCLC患者可能对某些免疫治疗药物更为敏感。例如，PD-1/PD-L1抑制剂在KRAS突变的NSCLC患者中显示出较好的疗效和安全性。一项回顾性分析显示，KRAS突变的NSCLC患者接受PD-1抑制剂帕博利珠单抗单药治疗，客观缓解率（ORR）可达30%以上。

此外，联合治疗策略也显示出治疗KRAS突变NSCLC的潜力。将靶向药物与免疫治疗或其他化疗药物联合使用，可能进一步提高治疗效果，延长患者的生存期。例如，在一项Ⅱ期临床研究中，Sotorasib联合帕博利珠单抗治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者，ORR可达40%以上，且安全性可控。这些初步研究结果为KRAS突变NSCLC的联合治疗提供了有前景的证据。

总结来说，KRAS基因异常是非小细胞肺癌治疗中的一个关键挑战。随着对KRAS基因突变机制的深入了解和新治疗策略的开发，我们有望为KRAS突变NSCLC患者提供更多的治疗选择和更好的预后。未来的研究将继续探索更有效的个体化治疗方案，以改善KRAS突变NSCLC患者的治疗效果和生活质量。这包括针对KRAS不同突变亚型（如G12D、G12V等）的新型靶向药物的研发，以及基于KRAS突变状态的免疫治疗生物标志物的筛选。此外，基因组学、蛋白质组学等多组学技术的应用，有望进一步揭示KRAS突变NSCLC的异质性和耐药机制，为个体化治疗提供新的线索。随着这些研究的不断深入，我们有理由相信，KRAS突变NSCLC患者的治疗前景将越来越光明。

崔健

南昌大学第一附属医院