KRAS G12C突变：非小细胞肺癌治疗的新突破

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内导致癌症死亡的主要原因之一。据世界卫生组织统计，肺癌是全球癌症死亡的首位原因。在NSCLC中，KRAS基因突变是最常见的致癌驱动因素之一。研究显示，约30%的NSCLC患者存在KRAS基因突变，其中G12C突变是最常见的类型之一。

KRAS G12C突变在肿瘤细胞中的持续激活状态显著增强了肿瘤细胞的增殖和存活能力。KRAS G12C蛋白是一种GTP酶，正常情况下，其活性受到严格的调控。然而，在G12C突变中，KRAS G12C蛋白失去了正常的GTP酶活性，导致其持续激活，从而激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT等信号传导途径，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

此外，KRAS G12C突变还导致肿瘤微环境的免疫抑制状态。研究表明，KRAS G12C突变肿瘤细胞能够分泌多种免疫抑制因子，如白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子β（TGF-β），这些因子能够抑制免疫细胞的活性，从而削弱机体的抗肿瘤免疫反应。

KRAS G12C突变的肿瘤细胞展现出对多种治疗手段的抵抗性。研究发现，KRAS G12C突变的NSCLC患者对化疗、靶向治疗和免疫治疗的反应较差，预后较差。因此，针对KRAS G12C突变的研究成为肿瘤治疗领域的热点。

近年来，新型KRAS抑制剂的开发为NSCLC患者带来了新的治疗希望。具体来说，Sotorasib和Adagrasib这两款药物，作为KRAS G12C抑制剂，通过直接抑制KRAS G12C蛋白的活性，阻断其下游信号传导途径，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。这一发现标志着KRAS G12C突变NSCLC治疗的新突破。

在临床研究中，Sotorasib和Adagrasib展现了良好的疗效和耐受性。例如，在一项Ⅱ期临床研究中，Sotorasib单药治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的客观缓解率达到37.1%，中位无进展生存期为6.8个月。另一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的客观缓解率达到45%，中位无进展生存期为6.5个月。这些结果为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。

此外，研究者们也在积极探索将这些新型KRAS抑制剂与其他治疗手段如化疗、免疫治疗等进行联合治疗，以期提高治疗效果和患者的生存期。例如，一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，Sotorasib联合帕博利珠单抗（一种PD-1抑制剂）治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的客观缓解率达到45.2%，中位无进展生存期为8.2个月。

总之，KRAS G12C突变非小细胞肺癌的治疗正迎来新的希望。随着新型KRAS抑制剂的研究进展和联合治疗策略的探索，我们有望为患者提供更有效的治疗方案，改善预后，并最终战胜这一顽疾。未来，进一步优化KRAS抑制剂的用药方案，探索与其他治疗手段的联合应用，以及开展大规模的随机对照临床研究，将是推动KRAS G12C突变NSCLC治疗进展的关键。我们期待这些研究成果能够早日转化为临床应用，造福更多的患者。

高亚杰

大连医科大学附属第一医院长春路院区