KRAS抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的突破

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其治疗进展一直受到广泛关注。KRAS基因变异是NSCLC中最常见的致癌驱动因素之一，特别是在肺腺癌中。KRAS基因的突变导致细胞信号传导异常，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活，同时降低了化疗的敏感性和靶向治疗的效果。

KRAS基因编码的蛋白是细胞内信号传导的关键分子，它通过与GTP结合来调节细胞内多种生物学过程。KRAS基因突变导致蛋白持续处于激活状态，激活下游的MAPK/ERK信号通路，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。此外，KRAS突变还与肿瘤对免疫治疗的不响应有关，这使得KRAS突变型NSCLC的治疗更为复杂。

近年来，新型KRAS抑制剂的研发为KRAS突变型NSCLC患者带来了新的治疗希望。Sotorasib和Adagrasib是两种新型的KRAS抑制剂，它们通过直接抑制KRAS蛋白的活性，阻断异常的信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖。这些抑制剂的选择性高，对KRAS G12C突变型NSCLC显示出良好的疗效和可管理的安全性。

Sotorasib是一种口服KRAS G12C抑制剂，它通过与KRAS G12C突变蛋白的GTP结合位点竞争性结合，从而抑制KRAS蛋白的活性。临床研究显示，Sotorasib对KRAS G12C突变型NSCLC患者具有显著的疗效，客观缓解率（ORR）达到37.1%，中位无进展生存期（PFS）达到6.8个月。此外，Sotorasib的安全性和耐受性良好，常见的不良事件包括腹泻、恶心和疲劳，大多数患者可以耐受。

Adagrasib是另一种KRAS G12C抑制剂，它通过与KRAS G12C突变蛋白的GDP结合位点结合，从而抑制KRAS蛋白的活性。Adagrasib在临床研究中也显示出良好的疗效和安全性，ORR达到43%，中位PFS达到6.5个月。Adagrasib的不良事件包括腹泻、恶心、疲劳和肝功能异常，大多数患者可以管理。

KRAS抑制剂的开发和应用为KRAS突变型NSCLC的治疗提供了新的策略。通过直接抑制KRAS蛋白的活性，这些抑制剂阻断了异常的信号传导，抑制了肿瘤细胞的增殖。此外，KRAS抑制剂还可以与其他治疗手段（如化疗、靶向治疗和免疫治疗）联合使用，以进一步提高治疗效果。

随着KRAS抑制剂研究的深入，我们有理由相信，未来KRAS突变型NSCLC的治疗将取得更大的突破。KRAS抑制剂的发现和应用，有望改变KRAS突变型NSCLC的治疗格局，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。同时，KRAS抑制剂的研发和应用，也为其他KRAS突变相关癌症的治疗提供了新的思路和方向。

总之，KRAS抑制剂的研发和应用，为KRAS突变型NSCLC的治疗带来了新的希望。通过直接抑制KRAS蛋白的活性，这些抑制剂阻断了异常的信号传导，抑制了肿瘤细胞的增殖。KRAS抑制剂的发现和应用，有望改变KRAS突变型NSCLC的治疗格局，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。随着KRAS抑制剂研究的深入，我们有理由相信，未来KRAS突变型NSCLC的治疗将取得更大的突破。

林日旭

温州医科大学附属第一医院南白象新院区