表观遗传学在肝癌晚期中的作用：DNA甲基化与非编码RNA

肝癌作为全球范围内致死率较高的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂，涉及基因突变、微环境失衡、免疫逃逸及细胞信号通路的异常调控等多个层面。在肝癌晚期，这些生物学过程的作用尤为显著，特别是表观遗传学的改变，如DNA甲基化异常和非编码RNA的表达变化，对疾病的进展和治疗具有深远影响。

首先，基因突变与信号通路异常是肝癌晚期的关键因素。乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）感染是我国肝癌患者的主要病因，它们通过病毒蛋白整合宿主基因组，诱发DNA损伤和关键基因突变。例如，p53抑癌基因失活和TGF-β/Smad信号通路异常激活，导致细胞周期失控和凋亡抑制。此外，黄曲霉毒素等致癌物诱导DNA加合物形成，进一步加剧基因不稳定性。在信号通路方面，肝癌晚期常见Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR等通路异常激活，促进肿瘤细胞增殖和耐药性。

肿瘤微环境失衡在肝癌晚期同样扮演着重要角色。免疫抑制性微环境的形成，如调节性T细胞（Treg）与CD8+ T细胞比例失衡，导致免疫监视功能丧失。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）分泌的细胞外基质（ECM）重塑微环境，促进肿瘤侵袭。缺氧条件下，HIF-1α上调促血管生成因子（如VEGF），加速肿瘤新生血管形成，但血管结构紊乱进一步加剧缺氧和免疫抑制。慢性肝炎和肝硬化作为肝癌的重要前驱病变，其持续的炎症反应通过NF-κB通路促进肿瘤细胞存活。

免疫逃逸机制也是肝癌晚期的特点之一。免疫检查点分子如PD-1/PD-L1、CTLA-4在肝癌细胞和肿瘤浸润淋巴细胞中高表达，抑制T细胞功能，形成免疫耐受微环境。S100A9蛋白通过招募髓源性抑制细胞（MDSCs）促进免疫逃逸，靶向该蛋白可增强免疫治疗响应。

细胞死亡调控异常在肝癌晚期也有所体现。肝癌晚期细胞凋亡与自噬失衡，线粒体功能紊乱诱导肝细胞过度凋亡，随后代偿性增殖加速癌变。肝癌细胞通过上调抗凋亡蛋白抵抗化疗和靶向治疗。

代谢重编程与转移是肝癌晚期的另一特征。肝癌细胞通过增强糖酵解和谷氨酰胺代谢满足快速增殖的能量需求，同时产生免疫抑制性代谢物。上皮-间质转化（EMT）是肝癌转移的关键步骤，E-cadherin表达下调、N-cadherin上调促进细胞迁移。昼夜节律基因失调通过调控细胞周期蛋白加速转移。

病毒与表观遗传调控是肝癌晚期发病机制的重要组成部分。HBV的X蛋白激活端粒酶逆转录酶（TERT），延长端粒并促进永生化；HCV核心蛋白则通过诱导氧化应激和DNA损伤促进癌变。表观遗传异常，如DNA甲基化异常和非编码RNA异常表达，共同驱动肝癌进展。

针对肝癌晚期的这些机制，当前治疗策略包括靶向药物、免疫检查点抑制剂及联合疗法。未来研究需进一步探索驱动基因、优化生物钟调控疗法，并基于中国患者的独特病因开发个性化方案。这些治疗策略的发展，为肝癌晚期患者提供了更多的治疗选择，并有望改善预后。

费世江

华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤诊疗中心