非小细胞肺癌KRAS突变：治疗进展与未来展望

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内导致癌症死亡的主要原因之一，KRAS基因突变是非小细胞肺癌中最常见的致癌驱动因素之一。KRAS突变在非小细胞肺癌中的发生率高达25%，这些突变导致细胞信号传导异常，促进肿瘤生长和扩散。本文旨在探讨KRAS基因突变在非小细胞肺癌中的作用机制、治疗挑战以及最新的治疗进展。

KRAS基因突变的致癌作用

KRAS基因编码的蛋白是细胞内信号传导途径中的关键分子，参与调控细胞生长、分化和存活。KRAS蛋白的正常功能是将生长信号从细胞表面传递到细胞核，从而促进细胞的生长和分裂。然而，KRAS基因突变导致其编码蛋白持续活化，使得细胞持续接收生长信号，不受正常调控机制的控制，从而促进肿瘤的形成和发展。这种持续的信号传导异常是KRAS突变肿瘤的显著特征，也是其难以治疗的原因之一。

治疗挑战

由于KRAS蛋白结构的特殊性，传统的小分子抑制剂难以直接靶向KRAS蛋白。KRAS蛋白表面缺乏明显的结合口袋，使得小分子药物难以与之结合。这使得KRAS突变的非小细胞肺癌患者面临较大的治疗挑战，传统化疗效果有限，患者预后较差。此外，KRAS突变肿瘤的异质性也增加了治疗的复杂性，不同患者的肿瘤可能具有不同的突变类型和信号传导途径，需要个性化的治疗方案。

靶向治疗的新进展

近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了显著进展。Sotorasib和Adagrasib是两种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，它们能够特异性地结合到KRAS G12C蛋白的突变位点，抑制其活性，从而阻断肿瘤生长。临床试验显示，这些药物能够显著延长患者的生存期，并提高生活质量。这些药物的成功为KRAS突变肿瘤的治疗提供了新的希望，也为其他KRAS突变类型的靶向治疗提供了新的思路。

免疫治疗及联合治疗策略

免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。在KRAS突变的非小细胞肺癌中，免疫治疗的效果受到多种因素的影响，包括肿瘤微环境、患者自身的免疫状态等。研究者正在探索将靶向治疗与免疫治疗相结合的联合治疗策略，以期获得更好的治疗效果。例如，靶向治疗可以改变肿瘤微环境，使其对免疫治疗更加敏感；而免疫治疗可以增强靶向治疗的效果，提高患者的总体生存率。

结语

KRAS基因突变在非小细胞肺癌的发生发展中扮演着重要角色。随着对KRAS突变机制的深入理解以及新药物的不断研发，针对KRAS突变的非小细胞肺癌患者的治疗方法正在不断进步，为患者带来了新的治疗希望。未来，我们期待更多创新药物和治疗策略的出现，进一步提高患者的生存率和生活质量。同时，我们也需要加强对KRAS突变肿瘤异质性的研究，以实现更加精准和个性化的治疗方案，为患者带来更多的生存获益。

杨陵懿

苏州大学附属第一医院总院