KRAS抑制剂Sotorasib和Adagrasib在肺癌治疗中的应用

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内导致癌症死亡的主要原因之一。根据统计数据，它占所有肺癌病例的大约85%。其中，KRAS基因变异是导致非小细胞肺癌发生和进展的关键致癌因素之一。KRAS基因编码的蛋白是一种GTP酶，这种酶在细胞的生长、分化和存活中起着至关重要的作用。当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白的活性异常增加，导致细胞信号传导出现异常，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

在非小细胞肺癌患者中，KRAS基因变异的发生率约为25%，其中KRAS G12C变异是最常见的类型之一。这种变异导致KRAS蛋白持续处于激活状态，从而降低化疗的敏感性，限制靶向治疗的效果，并可能影响免疫治疗的反应。由于KRAS蛋白缺乏明显的药物结合口袋，过去对于KRAS的直接靶向治疗一直面临巨大挑战。

然而，随着医学研究的深入，新型KRAS抑制剂的开发为非小细胞肺癌的治疗带来了新的希望。其中，Sotorasib和Adagrasib是两种最具代表性的KRAS G12C抑制剂。Sotorasib是一种口服的KRAS G12C抑制剂，它通过与KRAS G12C突变蛋白的活性位点结合，抑制其GTP酶活性，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖。临床试验表明，Sotorasib对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者显示出良好的疗效和可管理的安全性。一项关键的Ⅱ期临床试验结果显示，Sotorasib治疗组的客观缓解率（ORR）达到37.1%，疾病控制率（DCR）达到80.6%，中位无进展生存期（PFS）达到6.8个月。

Adagrasib是另一种KRAS G12C抑制剂，同样通过抑制KRAS G12C蛋白的活性，阻断KRAS-MAPK信号通路，抑制肿瘤细胞的生长。临床研究结果也显示，Adagrasib在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中具有良好的疗效和耐受性。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，Adagrasib治疗组的客观缓解率达到43%，疾病控制率达到91%，中位无进展生存期达到6.5个月。

这两种KRAS抑制剂的问世，标志着非小细胞肺癌治疗进入了一个新的时代。它们为携带KRAS G12C突变的患者提供了新的治疗选择，改善了这类患者的预后。然而，KRAS抑制剂的应用仍需谨慎，需要通过基因检测确定患者是否携带KRAS G12C突变，以确保治疗的有效性。此外，KRAS抑制剂的耐药性问题也值得关注，需要进一步研究探索克服耐药的策略。

总之，Sotorasib和Adagrasib作为KRAS抑制剂，在非小细胞肺癌治疗中显示出巨大的潜力。它们通过直接抑制KRAS蛋白的活性，阻断肿瘤细胞信号传导，为患者提供了更有效的治疗手段。随着更多临床研究的开展，我们期待这些药物能够为非小细胞肺癌患者带来更多的希望和更好的生活质量。未来，KRAS抑制剂有望与其他治疗手段如免疫治疗、抗血管生成治疗等联合应用，进一步提高治疗效果，为非小细胞肺癌患者带来更大的生存获益。

张家兴

中山大学附属第一医院