针对KRAS突变非小细胞肺癌的联合治疗策略：最新研究进展

KRAS基因突变是导致非小细胞肺癌（NSCLC）的一种重要分子亚型，其发病率约占NSCLC患者的25%左右。KRAS基因突变的NSCLC患者预后较差，且传统化疗效果有限。近年来，随着分子靶向治疗的发展，KRAS突变NSCLC的治疗取得了显著进展。本文将重点介绍KRAS突变NSCLC的流行病学特征、生物学原理及治疗进展，并探讨新型KRAS抑制剂的开发和联合治疗策略。

KRAS突变NSCLC的流行病学特征

KRAS突变在NSCLC中的发生率约为20-30%，其中KRAS G12C突变最为常见，占KRAS突变的比例约为40%。KRAS突变NSCLC多见于吸烟患者，且与肺腺癌亚型密切相关。此外，KRAS突变NSCLC患者的肿瘤突变负荷较低，免疫治疗疗效有限。

KRAS基因突变的生物学原理

KRAS基因编码的蛋白是RAS家族的重要成员，参与调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。KRAS基因突变导致蛋白持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。KRAS蛋白的激活还可通过多种下游信号通路，如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，进一步促进肿瘤的发生和发展。

KRAS突变NSCLC的治疗进展

传统化疗对KRAS突变NSCLC的疗效有限，客观缓解率仅为10-20%，中位无进展生存时间（PFS）不足5个月。近年来，针对KRAS蛋白的小分子抑制剂不断涌现，如Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849），可显著抑制KRAS蛋白的活性，改善KRAS突变NSCLC患者的预后。此外，联合治疗策略也在积极探索中，如KRAS抑制剂与MEK抑制剂、抗PD-1/PD-L1单抗等联合应用，有望进一步提高疗效。

新型KRAS抑制剂的开发

目前，针对KRAS G12C突变的高选择性抑制剂Sotorasib和Adagrasib已获得FDA批准上市，用于治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者。这些药物的上市为KRAS突变NSCLC的治疗带来了突破性进展。此外，针对其他KRAS突变亚型的新型抑制剂也在研发中，如针对KRAS G12D突变的MRTX1133等，为更多KRAS突变患者带来新的治疗选择。

总之，KRAS突变NSCLC的治疗已取得显著进展，新型KRAS抑制剂的开发为患者带来了新的治疗希望。未来，联合治疗策略的探索将进一步改善KRAS突变NSCLC患者的预后，为更多患者带来长期生存的可能。

易向军

江西省胸科医院