胆管癌细胞增殖与FGFR信号通路异常的关联

胆管癌是一种发生在胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来，其发病率和死亡率均呈上升趋势。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）信号通路异常激活与胆管癌的恶性程度和预后密切相关，成为胆管癌治疗研究的重要靶点。本文将深入探讨FGFR信号通路异常激活在胆管癌中的作用机制，以及针对FGFR信号通路的靶向治疗策略。

一、FGFR信号通路概述

FGFR信号通路是一种重要的细胞信号传导途径，由成纤维细胞生长因子（FGF）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）组成。FGFR信号通路在调控细胞增殖、分化、存活和迁移等方面发挥关键作用。FGFR家族包括FGFR1-4四个亚型，每个亚型均可与FGF家族成员结合，激活下游信号传导途径。

二、FGFR信号通路异常激活与胆管癌

FGFR基因突变 FGFR基因突变是胆管癌中最常见的FGFR信号通路异常激活方式，可导致FGFR蛋白过表达或功能异常。研究发现，胆管癌中FGFR2基因融合、FGFR3基因突变等异常改变较为常见，这些基因突变可导致FGFR信号通路持续激活，促进胆管癌细胞的增殖和存活。

FGFR蛋白过表达 FGFR蛋白过表达是胆管癌中另一种FGFR信号通路异常激活方式。FGFR蛋白过表达可导致下游信号传导途径持续激活，从而促进胆管癌细胞的增殖、侵袭和转移。研究发现，胆管癌组织中FGFR1-4蛋白表达水平明显高于正常胆管组织，且与胆管癌的恶性程度和预后密切相关。

FGF-FGFR结合增强 FGF与FGFR结合是FGFR信号通路激活的关键步骤。胆管癌中FGF-FGFR结合增强，一方面可能与FGF家族成员异常表达有关，另一方面可能与FGFR蛋白过表达或功能异常有关。FGF-FGFR结合增强可导致FGFR信号通路持续激活，促进胆管癌细胞的增殖、侵袭和转移。

三、FGFR信号通路异常激活促进胆管癌进展

促进胆管癌细胞增殖 FGFR信号通路异常激活可激活下游的Ras-Raf-MEK-ERK和PI3K-AKT等信号传导途径，从而促进胆管癌细胞的增殖。此外，FGFR信号通路异常激活还可激活细胞周期相关蛋白，如cyclin D1、CDK4等，进一步促进胆管癌细胞的增殖。

促进胆管癌细胞存活 FGFR信号通路异常激活可通过激活下游的NF-κB、STAT3等信号传导途径，抑制细胞凋亡相关蛋白的表达，从而促进胆管癌细胞的存活。此外，FGFR信号通路异常激活还可激活抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL等的表达，进一步促进胆管癌细胞的存活。

促进胆管癌细胞侵袭和转移 FGFR信号通路异常激活可激活下游的MMP家族蛋白，如MMP-2、MMP-9等，降解细胞外基质，从而促进胆管癌细胞的侵袭和转移。此外，FGFR信号通路异常激活还可激活上皮间质转化（EMT）相关蛋白，如Snail、Slug等，进一步促进胆管癌细胞的侵袭和转移。

四、针对FGFR信号通路的靶向治疗策略

FGFR酪氨酸激酶抑制剂 FGFR酪氨酸激酶抑制剂是针对FGFR信号通路的靶向治疗策略之一。通过抑制FGFR酪氨酸激酶活性，FGFR酪氨酸激酶抑制剂可阻断FGFR信号通路的激活，从而抑制胆管癌细胞的增殖和存活。目前已有多个FGFR酪氨酸激酶抑制剂进入临床试验阶段，如BGJ398、AZD4547等，显示出较好的疗效和安全性。

单克隆抗体 单克隆抗体是另一种针对FGFR信号通路的靶向治疗策略。通过特异性结合FGFR蛋白，单克隆抗体可阻断FGF与FGFR的结合，从而抑制FGFR信号通路的激活。目前已有多个针对FGFR的单克隆抗体进入临床试验阶段，如emactuzumab、fisogatinib等，显示出较好的疗效和安全性。

基因治疗 基因治疗是通过将正常基因导入患者体内，修复或替换异常基因，从而达到治疗目的的一种治疗方法。针对FGFR信号通路异常激活的胆管癌，基因治疗可通过敲除异常FGFR基因或抑制异常

岳晨曦

德州市第二人民医院