KRAS突变型非小细胞肺癌的免疫治疗策略

KRAS突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的分子变异之一，在NSCLC的发生发展中扮演着关键角色。KRAS基因是一种原癌基因，其编码的蛋白参与细胞内信号传导过程，调节细胞生长和分化。KRAS突变导致蛋白持续激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。在NSCLC中，KRAS突变的发生率约为25%，其中以KRAS G12C和G12D突变最为常见。KRAS突变型NSCLC患者预后较差，对传统化疗和靶向治疗反应有限，因此亟需开发新的治疗策略。

近年来，针对KRAS突变型NSCLC的治疗策略取得了显著进展。免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，在NSCLC中展现出了巨大的潜力和前景。免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统，识别和清除肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。研究发现，KRAS突变型NSCLC患者可能对免疫治疗存在一定的敏感性。KRAS突变导致肿瘤细胞免疫逃逸机制受损，使得肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞（如调节性T细胞和髓系来源的抑制性细胞）增多，抑制性细胞因子（如PD-L1）高表达。这些因素可能削弱肿瘤细胞对免疫治疗的抵抗能力，提高免疫治疗的疗效。

针对KRAS突变型NSCLC的免疫治疗策略主要包括单药免疫治疗和联合治疗。单药免疫治疗主要应用PD-1/PD-L1抑制剂，如帕博利珠单抗和阿特珠单抗等。多项临床研究证实，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗KRAS突变型NSCLC患者，客观缓解率可达20%~30%，中位无进展生存期可达4~6个月。联合治疗则通过联合应用免疫治疗药物与其他治疗手段（如化疗、抗血管生成药物、KRAS抑制剂等），进一步增强免疫治疗的疗效。多项临床研究正在探索免疫治疗联合其他治疗手段在KRAS突变型NSCLC中的疗效和安全性。

除了PD-1/PD-L1抑制剂，其他免疫治疗药物也在KRAS突变型NSCLC中显示出治疗潜力。例如，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂伊匹木单抗，通过阻断CTLA-4与CD80/CD86的结合，增强T细胞的激活和增殖，从而提高免疫治疗的疗效。已有研究证实，伊匹木单抗单药治疗NSCLC患者，客观缓解率可达20%左右。此外，伊匹木单抗联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药+Y药）在NSCLC中的疗效也得到了证实，客观缓解率达45.3%，中位无进展生存期可达6.9个月。

针对KRAS突变型NSCLC的免疫治疗策略，未来还需进一步探索以下几个方向：

筛选免疫治疗的优势人群：通过分子标志物、免疫微环境特征等手段，筛选出对免疫治疗敏感的优势人群，实现精准治疗。

优化免疫治疗策略：结合KRAS突变型NSCLC的分子特征和免疫微环境，优化免疫治疗策略，如联合不同免疫治疗药物、联合局部放疗等，以提高疗效。

探索免疫治疗的耐药机制：针对免疫治疗耐药的患者，探索耐药机制，开发新的治疗策略，克服耐药。

个体化治疗：结合患者的基因突变特征、免疫微环境等，制定个体化的治疗方案，实现精准治疗。

总之，KRAS突变型非小细胞肺癌的治疗策略正在不断优化和完善。免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，展现出了良好的应用前景。未来，我们需要进一步探索KRAS突变型NSCLC的分子特征和免疫微环境，筛选出免疫治疗的优势人群，优化免疫治疗策略，为KRAS突变型NSCLC患者提供更为精准、有效的治疗方案。随着免疫治疗的不断发展和优化，相信KRAS突变型NSCLC患者将迎来更多的治疗选择和更好的预后。

余意

广州医科大学附属肿瘤医院