FGFR突变胆管癌：探索肿瘤细胞增殖的分子机制

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽不高，但恶性程度高、预后差，严重威胁人类健康。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变在胆管癌中的研究逐渐深入，为胆管癌的诊断、预后评估和个体化治疗提供了新的思路。本文将从FGFR基因突变与胆管癌的关系、FGFR突变胆管癌的分子机制、FGFR突变胆管癌的靶向治疗等方面进行综述，以期为胆管癌的临床诊治提供参考。

一、FGFR基因突变与胆管癌的关系

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员。FGFR与其配体结合后，激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移等多种生物学过程。研究表明，FGFR基因突变在胆管癌中的发生率为7%-25%，且与胆管癌的恶性程度和预后密切相关。FGFR基因突变主要包括点突变、基因融合和基因扩增等类型，其中FGFR2基因融合最为常见。FGFR基因突变可导致FGFR信号通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖和侵袭，是胆管癌发生发展的重要分子机制之一。

二、FGFR突变胆管癌的分子机制

FGFR信号通路的激活：FGFR基因突变导致FGFR信号通路持续激活，激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、存活和侵袭。

肿瘤微环境的改变：FGFR基因突变可导致肿瘤微环境的改变，促进肿瘤血管生成、免疫逃逸和代谢重编程，为肿瘤细胞的增殖和侵袭提供有利条件。

肿瘤细胞表型的转变：FGFR基因突变可诱导肿瘤细胞发生上皮-间质转化（EMT），改变肿瘤细胞的形态和功能，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

三、FGFR突变胆管癌的靶向治疗

FGFR酪氨酸激酶抑制剂：FGFR酪氨酸激酶抑制剂通过竞争性抑制FGFR的ATP结合位点，阻断FGFR信号通路的激活，抑制肿瘤细胞增殖。目前，已有多个FGFR酪氨酸激酶抑制剂如infigratinib、pemigatinib等在胆管癌中显示出较好的疗效，可显著提高FGFR突变胆管癌患者的客观缓解率和无进展生存时间。

单克隆抗体：单克隆抗体通过特异性结合FGFR，阻断FGFR与其配体的结合，抑制FGFR信号通路的激活。目前，已有多个针对FGFR的单克隆抗体如bemarituzumab、fisogatinib等在胆管癌中显示出较好的疗效和安全性。

基因治疗：基因治疗通过将正常FGFR基因导入肿瘤细胞，或利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术敲除突变FGFR基因，恢复FGFR信号通路的正常功能，抑制肿瘤细胞增殖。目前，FGFR基因治疗尚处于临床前研究阶段，有望为FGFR突变胆管癌患者提供新的治疗选择。

总之，FGFR基因突变在胆管癌的发生发展中发挥着重要作用，针对FGFR信号通路的靶向治疗为FGFR突变胆管癌患者提供了新的治疗选择。未来，随着FGFR基因突变检测技术的不断发展和完善，个体化靶向治疗有望进一步提高FGFR突变胆管癌患者的疗效和预后。同时，深入研究FGFR突变胆管癌的分子机制，开发新的靶向治疗药物，将为胆管癌的诊治提供更多可能。

王鑫昊

第二军医大学第三附属医院(安亭新院)