FGFR突变胆管癌的免疫治疗：机制与临床试验

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，具有较高的侵袭性和预后不良的特点。其中FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）突变胆管癌因FGFR信号通路异常激活而形成，是胆管癌中一种较为特殊的亚型。FGFR信号通路在细胞增殖、分化、迁移和存活等生物学过程中扮演着重要角色，其异常激活可导致肿瘤的发生和发展。本文旨在探讨FGFR突变胆管癌的免疫治疗机制及其在临床试验中的应用。

一、FGFR突变胆管癌的分子机制

FGFR家族包括FGFR1-4四个成员，它们是跨膜酪氨酸激酶受体。正常情况下，FGFR与其配体结合后，通过激活下游信号通路如Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，进而调控细胞的生长和分化。然而，在FGFR突变胆管癌中，FGFR基因发生突变，导致FGFR信号通路持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

FGFR突变胆管癌中常见的突变类型包括基因融合、点突变和扩增等。基因融合是FGFR突变胆管癌中最常见的突变类型，它导致FGFR蛋白结构改变，增加其与配体的亲和力，从而持续激活下游信号通路。点突变主要发生在FGFR的酪氨酸激酶结构域，导致FGFR激酶活性异常增强。扩增则导致FGFR蛋白表达量增加，同样可激活下游信号通路。

二、FGFR突变胆管癌的免疫治疗机制

免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的重大突破，其主要通过激活或增强机体的抗肿瘤免疫应答来杀伤肿瘤细胞。FGFR突变胆管癌的免疫治疗机制主要包括以下几个方面：

靶向FGFR信号通路：FGFR抑制剂可直接抑制FGFR信号通路的异常激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。同时，FGFR抑制剂还可诱导肿瘤细胞凋亡，释放肿瘤相关抗原，进而激活机体的抗肿瘤免疫应答。

免疫检查点抑制剂：免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抑制剂可阻断肿瘤细胞与T细胞之间的免疫逃逸机制，恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。在FGFR突变胆管癌中，FGFR信号通路的激活可导致肿瘤微环境中免疫抑制性细胞如调节性T细胞（Treg）和髓系来源抑制性细胞（MDSCs）的聚集，加剧免疫抑制。免疫检查点抑制剂的应用可逆转这种免疫抑制状态，增强机体的抗肿瘤免疫应答。

细胞因子治疗：细胞因子如IL-2、IL-12等可激活免疫细胞，增强其对肿瘤细胞的杀伤功能。在FGFR突变胆管癌中，FGFR信号通路的激活可导致肿瘤微环境中细胞因子的失衡，抑制机体的抗肿瘤免疫应答。细胞因子治疗可纠正这种失衡，恢复机体的抗肿瘤免疫应答。

三、FGFR突变胆管癌的免疫治疗临床试验

近年来，针对FGFR突变胆管癌的免疫治疗临床试验不断取得进展。靶向FGFR信号通路的FGFR抑制剂如Infigratinib、Pemigatinib等已在胆管癌中显示出较好的疗效，部分患者可取得客观缓解。免疫检查点抑制剂方面，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗或靶向治疗在胆管癌中也显示出一定的疗效。此外，有研究探索细胞因子治疗在胆管癌中的应用，如IL-12联合FGFR抑制剂治疗胆管癌的临床试验正在进行中。

总之，FGFR突变胆管癌的免疫治疗机制涉及靶向FGFR信号通路、免疫检查点抑制以及细胞因子治疗等多个方面。随着对FGFR突变胆管癌免疫微环境的深入认识，免疫治疗有望为胆管癌患者带来新的治疗选择。未来，我们期待更多针对FGFR突变胆管癌的免疫治疗临床试验结果公布，为胆管癌患者提供更为精准、有效的治疗方案。

刘克军

东莞市人民医院红楼院区