胆管癌FGFR突变：分子诊断的关键角色

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来，随着分子生物学技术的发展，对胆管癌的分子机制认识日益深入。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）异常激活在胆管癌的发病机制中扮演着重要角色。本文将从FGFR异常激活的机制、分子诊断的挑战以及治疗策略等方面进行详细阐述。

FGFR异常激活机制 FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化和存活等生物学过程。FGFR异常激活主要表现为基因融合、点突变和扩增，导致受体持续激活，进而激活下游信号通路如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，促进肿瘤细胞增殖和存活。

基因融合：FGFR基因与其它基因发生融合，产生异常的FGFR融合蛋白，导致受体持续激活。研究发现，FGFR2基因融合在胆管癌中较为常见，如FGFR2-BICC1、FGFR2-MGEA5等融合事件。

点突变：FGFR基因发生点突变，导致受体结构改变，增加其与配体的亲和力或降低自身磷酸化位点的磷酸化，从而持续激活下游信号通路。

基因扩增：FGFR基因拷贝数增加，导致受体蛋白过表达，进而激活下游信号通路。

分子诊断挑战 准确诊断FGFR异常激活对于胆管癌的个体化治疗至关重要。目前，病理诊断主要依靠免疫组化、荧光原位杂交（FISH）等方法，但存在一定的局限性，如敏感性低、特异性差等。分子诊断技术，如二代测序（NGS）和数字PCR等，能够全面检测FGFR基因的融合、突变和扩增，为胆管癌的精准治疗提供重要依据。然而，分子诊断仍面临一些挑战，如样本质量不佳、检测成本高昂、数据分析复杂等。

治疗策略 针对FGFR异常激活的胆管癌患者，治疗策略主要包括靶向治疗、化疗、免疫治疗和综合治疗。

靶向治疗：针对FGFR异常激活的靶向药物，如FGFR抑制剂，能够特异性阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。目前，一些FGFR抑制剂已进入临床试验阶段，如BGJ398、AZD4547等。

化疗：对于FGFR野生型胆管癌患者，化疗仍是主要治疗手段。常用的化疗药物包括吉西他滨、顺铂等，但化疗疗效有限，且毒副反应较大。

免疫治疗：近年来，免疫治疗在胆管癌的治疗中显示出一定疗效。通过阻断免疫抑制信号通路，如PD-1/PD-L1，激活机体免疫应答，杀伤肿瘤细胞。

综合治疗：根据患者具体情况，综合应用靶向治疗、化疗、免疫治疗等多种治疗手段，以提高疗效和患者生存期。

总之，FGFR异常激活在胆管癌的发病机制中扮演着重要角色。通过分子诊断技术，准确检测FGFR基因的融合、突变和扩增，为胆管癌的个体化治疗提供重要依据。针对FGFR异常激活的治疗策略，如靶向治疗、化疗、免疫治疗等，有望进一步提高胆管癌患者的疗效和生存期。未来，仍需加强FGFR异常激活机制的研究，优化分子诊断技术和靶向药物，为胆管癌患者提供更加精准的个体化治疗方案。

王鑫昊

第二军医大学第三附属医院(安亭新院)