BCR和PI3K-AKT信号通路：慢性淋巴细胞白血病细胞存活和增殖的推动者

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种以淋巴细胞数量异常增多为特征的血液系统恶性肿瘤，其发病机制复杂，涉及多个层面的异常。本文将重点解析CLL中基因异常、免疫微环境影响、信号传导异常和细胞凋亡紊乱四大方面，以及它们如何共同作用导致疾病进展。

首先，基因异常在CLL的发病机制中扮演着关键角色。染色体的异常，如缺失或易位，可导致某些基因功能失常，从而影响细胞的正常生长和分化。这些基因异常不仅增加了淋巴细胞的存活能力，还可能通过影响DNA修复机制，使细胞对外界损伤的抵抗能力增强。例如，TP53基因的突变会降低细胞对DNA损伤的响应，导致细胞周期失控和凋亡机制的紊乱。此外，DLEU2基因的缺失与CLL的预后不良密切相关，可能通过影响miRNA的表达来调控细胞的增殖和凋亡。

其次，免疫微环境的异常也对CLL的发展起到了促进作用。在CLL患者中，免疫抑制细胞（如调节性T细胞和髓系来源的抑制细胞）的数量和活性增加，它们通过分泌免疫抑制因子（如TGF-β和IL-10），削弱了机体对异常淋巴细胞的免疫监控，为CLL细胞提供了一个有利于其生长的环境。此外，CLL细胞还能通过与骨髓微环境中的基质细胞相互作用，诱导免疫抑制细胞的活化，从而进一步逃避免疫监视。

信号传导异常，尤其是BCR和PI3K-AKT信号通路的异常激活，在CLL细胞的存活和增殖中起着至关重要的作用。BCR信号通路在B细胞受体激活后被激活，通过磷酸化多个下游分子，促进CLL细胞的存活和增殖。而PI3K-AKT信号通路则涉及细胞生长、存活和代谢等多个过程，其持续激活可导致CLL细胞逃避正常的凋亡过程，从而无限制地增殖。值得注意的是，CLL中BCR和PI3K-AKT信号通路的异常激活往往与基因异常密切相关，如IgH易位导致的BCR信号通路激活和PIK3CA基因突变导致的PI3K-AKT信号通路激活。

最后，细胞凋亡的紊乱也是CLL进展的重要因素。在CLL中，抗凋亡蛋白如Bcl-2的高表达和凋亡信号的减弱（如Fas/FasL信号通路的下调），导致CLL细胞过度存活。这种凋亡抵抗使得CLL细胞能够在不利条件下存活下来，并继续增殖。此外，CLL细胞还能通过分泌细胞因子（如TNF-α和IL-6）来诱导周围细胞的凋亡，从而在微环境中获得生存优势。

综上所述，CLL的发病机制是一个多因素、多环节相互作用的过程。基因异常、免疫微环境的改变、信号传导的紊乱和细胞凋亡的失衡共同促进了CLL的发展。深入理解这些机制，有助于开发新的治疗方法，针对特定的信号通路或凋亡途径进行干预。例如，针对BCR和PI3K-AKT信号通路的小分子抑制剂，以及针对免疫抑制细胞的免疫检查点阻断剂，已经在CLL的治疗中显示出良好的疗效。未来，结合基因检测和免疫微环境分析，有望实现CLL的精准治疗，进一步提高CLL患者的治疗效果和生活质量。

肖瑶

常州市武进人民医院