KRAS基因突变在非小细胞肺癌中的作用机制

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，KRAS基因突变一直是一个重要的研究焦点。KRAS基因突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变之一，其在肿瘤的发生发展中扮演着核心角色。本文将深入探讨KRAS基因突变的作用机制、新型KRAS抑制剂的应用进展以及未来治疗策略的展望。

KRAS基因突变的作用机制

KRAS基因编码一种GTP结合蛋白，位于细胞信号传导途径的关键节点。正常情况下，KRAS蛋白通过与GTP结合和水解，在激活和失活状态之间转换，调控细胞的增殖、分化和凋亡。然而，KRAS基因突变导致其持续处于激活状态，失去正常的调控功能，从而促进肿瘤细胞的生长和存活。

在NSCLC中，KRAS突变主要发生在第12、13和61位氨基酸上，其中G12C突变最为常见。这些突变使得KRAS蛋白对GTP酶活性丧失，导致其持续激活，进而激活下游的信号传导途径，如RAF-MEK-ERK通路和PI3K-AKT-mTOR通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

新型KRAS抑制剂的应用进展

KRAS突变的肿瘤细胞对传统的化疗和靶向治疗不敏感，这给临床治疗带来了巨大挑战。近年来，针对KRAS突变的新型抑制剂如Sotorasib和Adagrasib的研发取得了突破性进展。这些药物能够特异性地结合到KRAS突变蛋白上，阻断其与下游信号分子的相互作用，从而抑制肿瘤细胞的生长。

多项临床研究表明，KRAS抑制剂单药治疗可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。例如，在一项针对KRAS G12C突变NSCLC患者的Ⅱ期临床研究中，Sotorasib单药治疗的客观缓解率（ORR）达到37.1%，中位PFS达到6.8个月，中位OS达到12.5个月。这些数据为KRAS突变NSCLC患者带来了新的治疗希望。

KRAS抑制剂与其他治疗手段的联合应用

除了单药治疗外，KRAS抑制剂与其他治疗手段的联合应用也是研究的热点。化疗、抗血管生成治疗和免疫治疗均可通过不同的机制抑制肿瘤的生长，与KRAS抑制剂联合使用有望产生协同效应。

免疫治疗联合：KRAS抑制剂可增强肿瘤微环境中的免疫反应，提高免疫治疗的疗效。例如，在一项针对KRAS G12C突变NSCLC患者的Ⅰ期临床研究中，Sotorasib联合PD-1抑制剂的ORR达到40%，中位PFS达到7.3个月，显示出良好的疗效和安全性。

抗血管生成治疗联合：抗血管生成治疗可阻断肿瘤的血液供应，增加KRAS抑制剂的疗效。例如，在一项针对KRAS突变NSCLC患者的Ⅱ期临床研究中，Adagrasib联合贝伐珠单抗的ORR达到46%，中位PFS达到9.6个月，显示出显著的疗效。

化疗联合：化疗可直接杀伤肿瘤细胞，与KRAS抑制剂联合使用有望产生协同效应。例如，在一项针对KRAS G12C突变NSCLC患者的Ⅰ期临床研究中，Sotorasib联合化疗的ORR达到67%，中位PFS达到9.7个月，显示出良好的疗效和安全性。

总结与展望

KRAS基因突变在非小细胞肺癌的发生发展中扮演着重要角色。新型KRAS抑制剂的研发为这一难治性肿瘤的治疗带来了曙光。未来，联合治疗策略的探索将进一步改善KRAS突变NSCLC患者的预后，为患者带来更多的治疗选择。随着研究的不断深入，我们有望在KRAS突变NSCLC的治疗领域取得更多的突破，最终实现个体化精准治疗的目标。

莫建明

北京大学深圳医院