T细胞功能受损：华氏巨球蛋白血症免疫逃逸的幕后推手

华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，WM）是一种罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，以骨髓中异常B细胞的增殖和分泌大量的单克隆IgM为特征。近年来的研究揭示了该病的发病机制，并为新治疗策略的开发提供了理论基础。

首先，MYD88 L265P突变在WM的发病中起关键作用。约90%的WM患者中可检测到该突变，导致B细胞异常激活和增殖。其次，CXCR4和TNFRSF13B基因变异也参与了疾病的发生发展。这些基因突变影响了B细胞的信号传导和细胞因子的产生，进一步促进了肿瘤细胞的生长。

T细胞功能受损是WM免疫逃逸的重要机制。在WM患者中，T细胞的免疫监视功能受到影响，无法有效识别和清除异常B细胞。研究表明，WM患者的T细胞存在多种异常，如T细胞受体多样性降低、调节性T细胞（Treg）比例增加等。这些异常T细胞不仅无法抑制肿瘤细胞，反而可能促进肿瘤的免疫逃逸。

此外，骨髓微环境在WM中也起着重要作用。骨髓基质细胞分泌的细胞因子和趋化因子为WM细胞提供了生长和存活的有利条件。同时，IgM的免疫调节作用也不能忽视。WM患者分泌的大量IgM可通过多种途径影响免疫细胞的功能，进一步促进免疫逃逸。

WM的临床表现多样，常表现为贫血、出血倾向、高黏滞血症、神经症状等。诊断依赖于骨髓活检、血清IgM水平、免疫表型分析等检查。目前，WM的治疗主要包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等。化疗以嘌呤类似物和烷化剂为主，如利妥昔单抗、氟达拉滨等。近年来，以BTK抑制剂为代表的靶向治疗在WM中取得了显著疗效，如伊布替尼、阿卡利替尼等。免疫治疗主要针对免疫逃逸机制，如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞疗法等。

然而，WM的治疗仍面临诸多挑战。疾病异质性强，个体差异大，治疗反应不一。此外，WM常合并其他疾病，如感染、出血、高黏滞血症等，增加了治疗的复杂性。因此，个体化治疗策略尤为重要。需要综合考虑患者的年龄、基础疾病、疾病负荷等因素，制定个体化治疗方案。

展望未来，WM的研究和治疗仍有许多工作要做。深入理解WM的发病机制，特别是T细胞功能受损和免疫逃逸方面，对开发新治疗策略、控制疾病进展具有重要意义。未来研究可围绕以下几方面展开：

针对MYD88 L265P突变的靶向治疗：开发针对MYD88 L265P突变的新型靶向药物，如小分子抑制剂、单克隆抗体等，以抑制B细胞的异常激活和增殖。

免疫调节治疗：针对T细胞功能受损和免疫逃逸的机制，开发新的免疫调节治疗策略，如调节Treg比例、增强T细胞受体多样性等，以提高T细胞的抗肿瘤活性。

骨髓微环境干预：针对骨髓基质细胞分泌的细胞因子和趋化因子，开发新的干预策略，如中和抗体、小分子拮抗剂等，以阻断WM细胞的生长和存活。

IgM功能调控：针对IgM的免疫调节作用，开发新的调控策略，如IgM降解酶、IgM受体拮抗剂等，以减轻IgM对免疫细胞功能的不利影响。

个体化治疗策略：结合患者的基因突变、免疫表型、疾病负荷等信息，制定个体化治疗方案，以提高治疗效果和耐受性。

总之，WM作为一种罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，在发病机制和治疗策略上仍有许多未知领域等待探索。深入理解其发病机制，特别是免疫逃逸方面，将为开发新治疗策略、改善患者预后提供重要线索。未来需加强多学科合作，整合基础研究和临床实践，为WM患者带来新的希望。

孙国珍

大连医科大学附属第一医院长春路院区