ROS1突变肺癌治疗新策略：针对耐药性的药物研发进展

ROS1（c-ros oncogene 1）是一种受体酪氨酸激酶，其基因突变与肿瘤发生发展密切相关。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ROS1融合基因的存在是一种重要的分子亚型。近年来，针对ROS1突变肺癌的治疗取得了显著进展，但仍面临耐药性的问题。本文将探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，并介绍新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等治疗新策略。

一、ROS1突变肺癌的耐药机制

靶点突变

ROS1 TKI通过抑制ROS1蛋白的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。然而，在治疗过程中，ROS1蛋白可能发生二次突变，导致TKI结合位点改变，从而产生耐药性。例如，G2032R是最常见的ROS1耐药突变之一。

旁路信号通路激活

ROS1 TKI抑制ROS1信号通路后，肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路（如c-MET、HER2等）绕过ROS1，继续促进肿瘤生长。这种旁路信号通路激活是ROS1突变肺癌耐药的重要机制之一。

表型转换

部分ROS1突变肺癌患者在TKI治疗过程中，肿瘤细胞可能发生表型转换，如由非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌。这种表型转换可能导致TKI疗效下降，患者病情进展。

二、针对耐药性的治疗新策略

新一代ROS1 TKI

针对ROS1耐药突变，新一代ROS1 TKI的研发取得了重要进展。例如，Repotrectinib（TPX-0005）在体外实验中显示出对ROS1 G2032R突变的抑制活性，有望克服一代TKI的耐药问题。此外，一些在研新药如TQ-B3101、AB-106等也在积极开发中。

联合治疗

联合治疗通过同时阻断ROS1及其他信号通路，有望克服旁路信号通路激活导致的耐药性。例如，ROS1 TKI联合MEK抑制剂治疗ROS1突变肺癌的临床研究正在进行中，初步结果显示出较好的疗效和安全性。

个体化治疗

基于患者肿瘤的基因突变谱，制定个体化治疗方案，有望提高治疗效果，延缓耐药发生。例如，对于ROS1融合阳性患者，可优先选择ROS1 TKI治疗；对于耐药突变阳性患者，则可考虑换用新一代TKI或联合其他靶向药物。

总之，ROS1突变肺癌的治疗已取得显著进展，但仍面临耐药性的挑战。深入了解耐药机制，积极研发新一代药物，探索联合治疗和个体化治疗策略，有望进一步改善患者预后，为ROS1突变肺癌患者带来新的希望。未来仍需开展更多临床研究，不断优化治疗方案，以期实现对ROS1突变肺癌的精准治疗。

苏永辉

中山大学附属第五医院