FGFR突变胆管癌的分子机制与靶向治疗策略

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。近年来，随着分子生物学技术的发展，对胆管癌的分子机制有了更深入的认识，其中FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色。本文将详细介绍FGFR突变在胆管癌中的分子机制以及靶向治疗策略。

一、FGFR突变的分子机制

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，由FGFR1-4四个成员组成。正常情况下，FGFR通过与配体结合激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移等生理过程。然而，在肿瘤细胞中，FGFR基因突变或异常表达，导致信号通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖和侵袭转移。

在胆管癌中，FGFR突变的发生率约为10%-20%，包括点突变、融合、扩增等多种类型。FGFR突变激活下游的RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活，抑制凋亡，同时增加肿瘤细胞的侵袭转移能力。

二、FGFR突变胆管癌的临床特征

相较于野生型胆管癌，FGFR突变患者的临床表现存在一定差异。研究发现，FGFR突变胆管癌更多见于女性、胆管内乳头状瘤、多病灶和肝内胆管癌等亚型。此外，FGFR突变患者肿瘤生长速度较快，预后较差。

三、FGFR抑制剂的靶向治疗

近年来，针对FGFR突变的靶向治疗取得了显著进展。FGFR抑制剂通过特异性阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，已成为FGFR突变胆管癌的重要治疗手段。

Pemigatinib是一种口服的FGFR1-3选择性小分子抑制剂，通过竞争性结合ATP位点，抑制FGFR激酶活性。多项临床研究证实，Pemigatinib单药治疗FGFR突变胆管癌患者，客观缓解率可达30%-50%，中位生存时间可达1年左右，显著优于传统化疗方案。此外，Pemigatinib的不良反应较轻，主要包括腹泻、皮疹、高血压等，多数患者可耐受。

除了Pemigatinib外，还有多种FGFR抑制剂正在研发中，如Infigratinib、BGJ398等。这些药物有望进一步提高疗效，为FGFR突变胆管癌患者带来更多治疗选择。

四、FGFR抑制剂的耐药机制与克服策略

尽管FGFR抑制剂疗效显著，但仍有部分患者出现原发性或继发性耐药。耐药机制主要包括FGFR基因二次突变、旁路激活、表型转换等。针对不同耐药机制，研究者正在探索克服耐药的新策略，如联合应用不同靶点抑制剂、免疫治疗等。

五、小结

FGFR突变在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色。针对FGFR突变的靶向治疗，如Pemigatinib等FGFR抑制剂，为胆管癌患者带来了新的治疗希望。未来，随着更多FGFR抑制剂的研发上市，以及克服耐药机制的研究进展，FGFR突变胆管癌患者的预后有望进一步改善。同时，临床上应重视FGFR突变的检测，指导个体化靶向治疗，提高疗效。

吴靖宇

福建医科大学附属协和医院