FGFR异常激活对胆管癌生长影响的研究

胆管癌是一种相对罕见但预后不良的恶性肿瘤，起源于胆管上皮细胞。近年来，随着分子生物学技术的发展，胆管癌的分子分型和靶向治疗取得了显著进展。其中，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）异常激活在胆管癌中的作用逐渐被认识和重视。

FGFR是一类酪氨酸激酶受体，包含FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。它们通过与FGF配体结合，激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移等多种生物学过程。在胆管癌中，FGFR异常激活的发生率约为10%-20%。FGFR突变、基因融合、基因扩增等多种机制均可导致FGFR异常激活，进而促进胆管癌细胞的增殖和存活。

FGFR异常激活对胆管癌生长的影响主要体现在以下几个方面：

促进细胞增殖：FGFR激活后可激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进胆管癌细胞的增殖。

抑制细胞凋亡：FGFR激活可抑制TNF-α、Fas等凋亡信号通路，使胆管癌细胞对凋亡诱导因子产生抵抗。

促进肿瘤侵袭和转移：FGFR激活可促进基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，降解细胞外基质，促进胆管癌细胞的侵袭和转移。

影响肿瘤微环境：FGFR激活可促进肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的活化，分泌多种细胞因子和生长因子，形成有利于肿瘤生长的微环境。

FGFR突变检测对于胆管癌的分子分型、预后评估和个体化治疗具有重要意义。目前，FGFR突变检测方法主要包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）、二代测序（NGS）等。根据FGFR突变状态，可将胆管癌分为FGFR突变型和野生型，为临床治疗提供指导。

针对FGFR异常激活的靶向治疗是胆管癌治疗的重要进展。Pemigatinib是一种口服的FGFR1-4选择性抑制剂，通过抑制FGFR酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，发挥抗肿瘤作用。多项临床研究表明，Pemigatinib可显著延长FGFR突变胆管癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），改善患者的生活质量。2020年，Pemigatinib获FDA批准用于治疗FGFR2融合阳性的胆管癌患者，成为首个胆管癌靶向治疗药物。

总之，FGFR异常激活在胆管癌的发生发展中扮演重要角色，FGFR突变检测对于胆管癌的精准治疗具有重要指导价值。以Pemigatinib为代表的FGFR靶向治疗药物为胆管癌患者带来了新的治疗选择和生存希望。随着更多FGFR靶向药物的研发和临床应用，胆管癌的个体化治疗将不断取得新的进展。

林济红

福建医科大学附属协和医院