胆管癌FGFR突变与信号通路激活：分子机制

胆管癌是一类起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率较低，但预后较差，治疗手段有限。近年来，随着肿瘤分子生物学研究的深入，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变在胆管癌中的重要性逐渐被认识。本文将详细探讨FGFR突变如何影响胆管癌的恶性程度和预后，并解析其激活信号通路促进肿瘤增殖的分子机制。

FGFR基因突变与胆管癌的关系

FGFR基因家族包含FGFR1至FGFR4四个成员，这些受体在细胞增殖、分化和迁移等过程中发挥重要作用。FGFR基因突变在多种肿瘤中均有发现，而在胆管癌中，FGFR2基因突变尤为常见。研究表明，FGFR2基因突变与胆管癌的恶性程度和预后密切相关，突变阳性的胆管癌患者往往预后较差。

FGFR信号通路激活与肿瘤增殖

FGFR受体激活后，可激活下游的多个信号通路，如RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT和JNK等，这些信号通路在肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和血管生成等方面发挥关键作用。FGFR基因突变可导致FGFR受体过度激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活，加速肿瘤进展。

RAS-RAF-MEK-ERK信号通路

：该通路是FGFR激活的主要下游通路之一，其激活可促进肿瘤细胞的增殖和存活。FGFR受体激活后，可诱导RAS蛋白激活，进而激活RAF、MEK和ERK蛋白，最终促进细胞周期进程和细胞增殖。

PI3K-AKT信号通路

：该通路在肿瘤细胞的存活、代谢和血管生成等方面发挥重要作用。FGFR受体激活后，可诱导PI3K蛋白激活，进而激活AKT蛋白，促进肿瘤细胞的存活和代谢。

JNK信号通路

：JNK信号通路在肿瘤细胞的侵袭和迁移等方面发挥关键作用。FGFR受体激活后，可诱导JNK蛋白激活，进而促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。

FGFR突变胆管癌的治疗进展

由于FGFR基因突变与胆管癌的恶性程度和预后密切相关，针对FGFR突变的靶向治疗成为胆管癌治疗的新方向。目前，FGFR抑制剂和单克隆抗体等靶向治疗药物在胆管癌的治疗中展现出良好的疗效和安全性。

FGFR抑制剂

：FGFR抑制剂通过抑制FGFR受体的活性，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前，已有多个FGFR抑制剂在胆管癌的治疗中展现出良好的疗效，如Infigratinib、Pemigatinib等。

单克隆抗体

：单克隆抗体通过特异性结合FGFR受体，阻断其与配体的结合，从而抑制FGFR受体的激活。目前，已有多个针对FGFR的单克隆抗体在胆管癌的治疗中展现出良好的疗效和安全性，如Bemarituzumab等。

联合治疗

：由于胆管癌的异质性，单一靶向治疗往往难以获得满意的疗效。因此，联合治疗成为胆管癌治疗的新策略。目前，已有多项研究探索FGFR抑制剂与化疗、免疫治疗等其他治疗手段的联合应用，以期提高胆管癌的治疗效果。

总之，FGFR基因突变在胆管癌的发生发展中发挥重要作用，针对FGFR突变的靶向治疗为胆管癌的治疗提供了新的选择。未来，随着对FGFR突变胆管癌分子机制的进一步认识和新药的研发，胆管癌的治疗效果有望得到进一步提高。

潘宇亮

中南大学湘雅三医院