RET融合阳性肺癌的诊断挑战与进展

在肺癌的众多分子亚型中，RET基因融合阳性肺癌（RET fusion-positive lung cancer）是一种相对罕见但具有独特生物学特性的类型。本文旨在解析RET融合阳性肺癌的病理机制、临床表现、诊断挑战以及治疗进展，以增进对该疾病的科学认识。

RET基因融合与肺癌的关联

RET基因是一种原癌基因，其编码的蛋白是酪氨酸激酶受体家族成员之一。在正常情况下，RET蛋白参与细胞生长、分化和存活的调控。然而，RET基因发生突变，特别是基因融合时，会导致RET蛋白持续激活，从而促使肿瘤的发生和发展。RET基因融合是肺癌中一种重要的驱动基因改变，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）中，其发生率约为1-2%。

临床表现与诊断挑战

RET融合阳性肺癌患者的症状与其他类型的肺癌相似，主要包括咳嗽、胸痛、呼吸困难等。由于缺乏特异性症状，诊断主要依靠影像学检查和活检。影像学检查如CT、MRI和PET-CT可以发现肺部肿瘤的存在，但无法直接确定肿瘤的分子特征。活检，包括通过支气管镜或经皮穿刺肺活检获取肿瘤组织，是确诊RET融合阳性肺癌的金标准。然而，活检可能存在取材不足或非代表性样本的风险，导致诊断的不确定性。

治疗策略与耐药性问题

RET融合阳性肺癌的治疗策略包括手术、靶向治疗和免疫治疗。手术是早期肺癌的主要治疗手段，但许多患者确诊时已是晚期。靶向治疗，尤其是针对RET基因融合的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已成为标准治疗的一部分。这些药物通过抑制RET蛋白的活性，有效抑制肿瘤生长。然而，原发性和获得性耐药问题严重限制了TKI的疗效。原发性耐药指的是肿瘤对初始治疗无反应，而获得性耐药则是肿瘤对初始治疗有效，但随时间发展出耐药性。

新抑制剂与联合用药研究

为了克服耐药性问题，研究者正在探索新的RET抑制剂和联合用药策略。新的抑制剂可能对现有的耐药机制无效，从而提供新的治疗选择。此外，联合用药，如将RET抑制剂与其他靶向药物或免疫治疗药物联合使用，可能增强治疗效果并延迟耐药的发生。

个性化治疗的探索

随着精准医学的发展，个性化治疗成为克服耐药性的重要方向。通过深入分析肿瘤的基因组和表观遗传学特征，可以为每位患者定制个性化的治疗方案。这不仅包括选择合适的药物，还包括确定最佳的治疗时机和剂量。

总结而言，RET融合阳性肺癌作为一种特殊的肺癌亚型，其诊断和治疗面临诸多挑战。随着对RET基因融合机制的深入了解和新治疗手段的开发，我们有望为患者提供更有效的治疗方案。未来的研究将集中于新抑制剂的开发、联合用药策略的优化以及个性化治疗的实施，以期提高RET融合阳性肺癌患者的治疗效果和生活质量。

杨嘉骆

什邡市人民医院