RET突变与甲状腺髓样癌：从分子机制到临床治疗

甲状腺髓样癌（MTC）是一种起源于甲状腺C细胞的罕见恶性肿瘤，占所有甲状腺癌的1-2%。RET（Rearranged during Transfection）基因突变在甲状腺髓样癌的发生发展中扮演着关键角色。本文将从分子机制、诊断、治疗等方面，详细阐述RET突变与甲状腺髓样癌的关系。

一、RET基因突变与甲状腺髓样癌的分子机制 RET基因是一种原癌基因，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体。正常情况下，RET受体与配体结合后，激活下游信号通路，如RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT等，调控细胞增殖、分化和凋亡。然而，RET基因突变会导致信号通路异常激活，促进肿瘤生长。

在甲状腺髓样癌中，约50%的患者存在RET基因突变，主要包括点突变和基因融合两种类型。点突变主要发生在RET基因的胞外区和跨膜区，导致受体异常激活；基因融合则涉及RET与另一个基因的融合，产生新的融合蛋白，持续激活下游信号通路。这些突变均能促进甲状腺髓样癌细胞的增殖和侵袭。

二、RET突变检测在甲状腺髓样癌诊断和治疗中的意义 1. 诊断：RET突变检测对于甲状腺髓样癌的诊断具有重要意义。一方面，RET突变是MTC的遗传标记，有助于区分MTC与其他类型的甲状腺癌；另一方面，RET突变与MTC的侵袭性、预后密切相关，有助于评估患者的疾病进展风险。

治疗：RET突变检测对于指导MTC的个体化治疗具有重要作用。一方面，RET突变状态可用来预测患者对靶向治疗的敏感性；另一方面，RET突变检测有助于监测患者在接受靶向治疗后的疗效和耐药性。

三、甲状腺髓样癌的传统治疗 甲状腺髓样癌的传统治疗主要包括手术、放疗和化疗。手术是MTC的主要治疗手段，包括甲状腺全切除、淋巴结清扫等；放疗可用于术后残留病灶的治疗；化疗在MTC中的效果有限，主要用于晚期、广泛转移的患者。

四、靶向RET抑制剂在甲状腺髓样癌治疗中的应用 近年来，靶向RET抑制剂的出现为甲状腺髓样癌的治疗带来了新希望。这些药物通过特异性抑制RET激酶活性，阻断异常激活的信号通路，从而抑制肿瘤生长。目前，已有多个RET抑制剂在临床试验中显示出良好的疗效和安全性，有望成为MTC的标准治疗方案。

五、免疫治疗在甲状腺髓样癌治疗中的研究进展 免疫治疗通过激活或增强机体的免疫反应，杀伤肿瘤细胞。尽管在甲状腺髓样癌中，免疫治疗的疗效尚不明确，但已有研究表明，部分MTC患者可能从免疫治疗中获益。目前，多项免疫治疗药物正在MTC患者中开展临床试验，有望为MTC的治疗提供新的思路。

总之，RET突变在甲状腺髓样癌的发生发展中起着关键作用。RET突变检测对于MTC的诊断、治疗具有重要意义。靶向RET抑制剂为MTC的治疗提供了新的选择，免疫治疗也在积极探索中。随着对RET突变相关机制的深入研究，相信未来会有更多有效的治疗手段应用于甲状腺髓样癌的临床治疗。

张帅

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院