FGFR突变胆管癌：病理机制解析

胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。近年来，随着分子生物学技术的发展，人们对胆管癌的分子机制有了更深入的认识。其中，FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）基因突变是胆管癌的分子亚型之一，对疾病的发生发展及治疗具有重要意义。

一、FGFR基因突变的病理机制 FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，由FGFR1-4四个亚型组成，广泛参与细胞增殖、分化、迁移等生理过程。FGFR基因突变主要发生在FGFR2和FGFR3上，突变形式包括点突变、基因融合、基因扩增等。突变导致FGFR信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

FGFR信号通路激活：FGFR突变后，受体常处于激活状态，持续激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促使肿瘤细胞持续增殖。同时，激活的FGFR信号通路还可通过负反馈机制，抑制抑癌基因如TP53的表达，进一步促进肿瘤的发生发展。

肿瘤微环境改变：FGFR突变可促进肿瘤相关成纤维细胞的激活和增殖，形成肿瘤-基质相互作用，促进肿瘤血管生成和免疫逃逸。此外，异常激活的FGFR信号通路还可诱导肿瘤细胞上皮-间充质转化（EMT），增强肿瘤侵袭和转移能力。

二、FGFR突变胆管癌的诊断 1. 基因检测：通过二代测序（NGS）等技术，对胆管癌组织或液体活检样本进行FGFR基因突变检测，可明确诊断FGFR突变胆管癌。检测结果可为后续靶向治疗提供依据。

影像学检查：通过超声、CT、MRI等影像学检查，评估胆管癌的病变范围和侵犯情况。结合临床表现和实验室检查，可对胆管癌进行分期和预后评估。

三、FGFR突变胆管癌的治疗进展 1. 靶向治疗：针对FGFR突变的胆管癌，可应用FGFR抑制剂进行靶向治疗。目前已有多个FGFR抑制剂如Pemigatinib、Infigratinib等进入临床试验阶段，部分患者可获得较好的疗效和生存获益。

免疫治疗：FGFR突变胆管癌的肿瘤微环境具有免疫抑制特点，可考虑联合免疫检查点抑制剂进行治疗。已有研究证实，FGFR抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗可提高疗效，值得进一步探索。

综合治疗：FGFR突变胆管癌的治疗需综合考虑患者的肿瘤分期、基因突变特点及基础状况等因素，制定个体化治疗方案。常用的治疗手段包括手术切除、放疗、化疗等，可与靶向治疗和免疫治疗联合应用，以提高治疗效果。

总之，FGFR基因突变胆管癌作为一种分子亚型，其病理机制复杂多样，涉及肿瘤细胞增殖、肿瘤微环境改变等多个方面。明确诊断后，可应用靶向治疗、免疫治疗等手段进行个体化治疗，以改善患者的预后。随着分子生物学技术的不断进步，未来FGFR突变胆管癌的诊治将更加精准，有望为患者带来更多获益。

夏青

山东大学齐鲁医院