FGFR基因异常激活：胆管癌恶性进展的关键因素

胆管癌是一种相对罕见但高度恶性的消化道肿瘤，其发病率在全球范围内呈现逐年上升趋势。近年来，随着分子生物学技术的发展，对胆管癌分子机制的研究不断深入，其中FGFR基因异常激活在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色。

FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor，成纤维细胞生长因子受体）是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型，它们参与调节细胞增殖、分化、存活及迁移等多种生物学过程。FGFR基因的异常激活主要表现为基因突变、基因融合、基因扩增和表达上调等多种形式。研究显示，FGFR基因异常激活在胆管癌中的发生率高达15%-20%，显著高于其他消化道肿瘤，是胆管癌恶性进展的关键因素。

FGFR基因异常激活可通过多种机制促进胆管癌细胞的增殖和存活。一方面，FGFR基因异常激活后，其下游的Ras-Raf-MEK-ERK和PI3K-AKT信号通路被持续激活，导致肿瘤细胞周期进程加快，细胞凋亡减少，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。另一方面，FGFR基因异常激活还可诱导肿瘤细胞分泌多种血管生成因子，如VEGF、FGF等，促进肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供充足的营养和氧气，进一步促进肿瘤的生长和侵袭。

FGFR基因异常激活对胆管癌预后的影响不容忽视。研究发现，FGFR基因异常激活的胆管癌患者往往具有更高的肿瘤分期、更高的淋巴结转移率和更高的远处转移率，提示FGFR基因异常激活可能是胆管癌恶性进展的不良预后因素。此外，FGFR基因异常激活的胆管癌患者对常规化疗药物的敏感性差，疗效不佳，提示FGFR基因异常激活可能与胆管癌的化疗耐药密切相关。

针对FGFR基因异常激活的靶向治疗为胆管癌治疗提供了新的思路和希望。目前，多种FGFR酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和基因治疗等靶向治疗药物正在开展临床研究，有望为FGFR突变胆管癌患者带来获益。其中，FGFR酪氨酸激酶抑制剂通过特异性抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和存活；单克隆抗体通过特异性结合FGFR，阻断FGF与FGFR的结合，抑制肿瘤细胞增殖和存活；基因治疗通过特异性沉默FGFR基因，阻断FGFR基因异常激活，抑制肿瘤细胞增殖和存活。

总之，FGFR基因异常激活在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色，其靶向治疗为胆管癌治疗提供了新的思路和希望。未来，随着对FGFR基因异常激活机制的深入研究和靶向治疗药物的不断研发，有望为胆管癌患者带来更多的治疗选择，改善患者预后。

许丽霞

中山大学附属第一医院