弥漫大B细胞淋巴瘤靶向治疗的创新药物与技术

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，具有高度异质性和预后差异性。近年来，随着对DLBCL分子机制的深入理解，靶向治疗取得了显著进展，为患者提供了更精准、更有效的治疗手段。本文将详细介绍DLBCL靶向治疗的原理、策略和最新进展。

细胞表面分子靶向治疗

DLBCL细胞表面表达多种特异性分子，如CD20、CD30、CD79b等，可作为抗体药物的靶点。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，通过诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、补体依赖性细胞毒作用(CDC)和直接抑制细胞增殖等机制发挥抗肿瘤作用。多项临床研究证实，利妥昔单抗联合化疗可显著提高DLBCL患者的完全缓解率和总生存率。

除CD20外，CD30和CD79b也是DLBCL的潜在治疗靶点。针对CD30的抗体药物如贝伐珠单抗和维布妥昔单抗已在部分CD30阳性DLBCL患者中取得良好疗效。针对CD79b的抗体药物如polatuzumab也显示出较好的抗肿瘤活性，目前正在开展临床研究。

信号通路抑制剂

DLBCL的发生发展与多种信号通路异常激活密切相关，如B细胞受体(BCR)信号通路、NF-κB信号通路、PI3K/AKT/mTOR信号通路等。针对这些信号通路的关键分子，开发了一系列小分子抑制剂。

伊布替尼是一种BTK抑制剂，可阻断BCR信号通路，抑制DLBCL细胞增殖和存活。多项研究证实，伊布替尼单药或联合化疗可改善部分DLBCL患者的预后。此外，针对PI3Kδ的idelalisib、针对mTOR的依维莫司等药物也在DLBCL治疗中显示出一定疗效。

免疫治疗

免疫治疗通过激活或增强机体免疫系统，实现对肿瘤的杀伤。CAR-T细胞疗法是近年来免疫治疗领域的重大突破，通过基因工程技术将患者T细胞改造为表达特异性抗原受体的CAR-T细胞，赋予其靶向识别和杀伤肿瘤细胞的能力。

针对DLBCL的CAR-T细胞疗法主要靶向CD19，已有多种产品如axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel等获批上市。多项研究证实，CAR-T细胞疗法可为部分难治/复发DLBCL患者带来长期生存获益。此外，针对其他靶点如CD22、CD79b的CAR-T细胞疗法也在积极探索中。

表观遗传学治疗

表观遗传学修饰在DLBCL的发生发展中发挥重要作用，如DNA甲基化、组蛋白修饰等。针对表观遗传学靶点，开发了一系列表观遗传学治疗药物，如DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)等。

地西他滨是一种DNMTi，可逆转肿瘤抑制基因的甲基化沉默，恢复其功能。多项研究证实，地西他滨单药或联合其他药物可改善部分DLBCL患者的预后。此外，HDACi如罗米地辛、帕比司他等也在DLBCL治疗中显示出一定疗效。

总之，DLBCL靶向治疗取得了显著进展，为患者提供了更多治疗选择。未来仍需在分子分型、生物标志物、药物联合等方面开展更多研究，进一步提高DLBCL靶向治疗的精准性和有效性，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

何牧卿

温州医科大学附属第二医院本部院区