RET突变肺癌：从基因到临床的转化医学研究

肺癌是全球发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤之一，其中RET突变肺癌作为一种罕见的分子亚型，近年来受到越来越多的关注。本文将从基因突变机制、临床表现、诊断方法和治疗手段等方面，对RET突变肺癌进行系统阐述，以期为该疾病的临床诊治提供参考。

一、RET基因突变机制 RET基因是编码受体酪氨酸激酶的原癌基因，位于人类10号染色体上。正常情况下，RET基因在神经系统和肾发育中发挥重要作用。然而，当RET基因发生基因融合或点突变时，会导致其信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。

RET基因融合主要发生在肺腺癌中，其中最常见的是KIF5B-RET融合，约占所有RET融合阳性肺癌的50%。此外，CD74-RET、NCOA4-RET等融合类型也有报道。这些融合基因的产生，使得RET蛋白的酪氨酸激酶结构域持续处于激活状态，从而促进肿瘤细胞的增殖。

除了基因融合外，RET基因点突变也是导致RET信号通路异常激活的重要原因。常见的突变位点包括V804M、V804L等，这些点突变会导致RET蛋白结构域发生改变，使得其持续处于激活状态，进而促进肿瘤的发生发展。

二、临床表现 RET突变肺癌的临床表现与非小细胞肺癌相似，缺乏特异性。常见症状包括：

持续咳嗽：为最常见的症状，可伴有咳痰、咳血等。

胸痛：可表现为持续性隐痛或钝痛，与肿瘤侵犯胸壁或胸膜有关。

呼吸困难：随着肿瘤的进展，可出现气短、喘息等呼吸困难症状。

消瘦、乏力：为肿瘤消耗性表现，与肿瘤代谢紊乱、食欲减退等因素有关。

转移症状：随着肿瘤的扩散，可出现脑转移、骨转移等相应症状。

由于RET突变肺癌的临床表现缺乏特异性，临床上需结合影像学、病理学等检查，综合评估患者病情。

三、诊断方法 1. 影像学检查：胸部CT是发现肺部占位性病变的首选检查方法，可了解肿瘤的大小、位置、有无侵犯邻近结构等情况。对于可疑病灶，可进一步行PET-CT检查，了解肿瘤的代谢活性及有无远处转移。

病理学检查：经皮肺穿刺活检、支气管镜活检等是获取肿瘤组织标本的重要手段，通过病理学检查可明确肿瘤的组织学类型。此外，免疫组化检测RET蛋白的表达情况，有助于RET突变肺癌的诊断。

分子生物学检测：通过基因测序等分子生物学技术，可检测RET基因的融合和点突变情况，为RET突变肺癌的诊断提供直接证据。目前，多种RET基因检测平台已广泛应用于临床，包括FISH、PCR、NGS等。

四、治疗手段 1. 手术治疗：对于早期RET突变肺癌患者，手术切除是首选治疗手段。手术方式包括肺叶切除、肺段切除、楔形切除等，需根据肿瘤的大小、位置、有无侵犯邻近结构等因素综合评估。

靶向治疗：近年来，针对RET基因的靶向治疗取得了显著进展。目前已有多个RET抑制剂获批上市，如塞尔帕替尼、普拉替尼等，通过靶向抑制RET蛋白的酪氨酸激酸活性，可显著抑制肿瘤细胞的增殖，改善患者预后。对于晚期RET突变肺癌患者，靶向治疗已成为标准治疗手段之一。

免疫治疗：免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌中取得了较好的疗效。然而，对于RET突变肺癌，免疫治疗的疗效尚不明确。部分研究显示，RET突变肺癌患者对PD-1/PD-L1抑制剂的疗效较差，可能与RET信号通路的免疫逃逸机制有关。未来，针对RET突变肺癌的免疫治疗策略，仍需进一步探索。

综上所述，RET突变肺癌作为一种罕见的分子亚型肺癌，其发病机制、临床表现、诊断方法和治疗手段均具有特殊性。随着对RET基因突变机制的深入研究，针对RET信号通路的靶向治疗已成为RET突变肺癌治疗的重要手段。未来，多学科综合诊治模式的建立，将为RET突变肺癌患者带来更大的生存获益。

魏婷

南方医科大学珠江医院