FGFR基因突变与胆管癌：从基因到治疗的全新视角

胆管癌是一种侵袭性肿瘤，发病率和死亡率较高，预后较差。近年来，随着分子生物学的发展，FGFR基因突变在胆管癌中的研究逐渐增多，为胆管癌的治疗提供了新的思路和希望。本文将从FGFR基因突变与胆管癌的关系、FGFR抑制剂的作用机制及临床应用等方面进行详细阐述，以期为胆管癌患者带来新的治疗选择。

FGFR基因突变与胆管癌的关系

FGFR（成纤维细胞生长因子受体）家族包括FGFR1-4四个成员，广泛参与细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。研究表明，FGFR基因突变在多种肿瘤中均有发生，包括胆管癌。FGFR基因突变可导致FGFR受体异常激活，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。

在胆管癌中，FGFR基因突变的发生率约为10-20%，其中FGFR2基因重排最为常见。FGFR2基因重排可导致FGFR2受体持续激活，促进胆管癌细胞的增殖和侵袭。此外，FGFR基因突变还与胆管癌的不良预后相关，携带FGFR基因突变的胆管癌患者生存时间较短。

FGFR抑制剂的作用机制

FGFR抑制剂是一类针对FGFR受体的小分子化合物，可通过竞争性抑制FGFR受体的ATP结合位点，阻断异常信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。近年来，多款FGFR抑制剂已在胆管癌的临床研究中取得积极结果。

FGFR抑制剂的主要作用机制包括： （1）阻断FGFR受体的激活：FGFR抑制剂可与FGFR受体的ATP结合位点结合，阻止配体与受体的结合，从而抑制FGFR受体的激活。 （2）抑制下游信号通路：FGFR抑制剂可阻断FGFR受体激活后下游信号通路的激活，如MAPK/ERK、PI3K/AKT等，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。 （3）抑制肿瘤细胞的侵袭转移：FGFR抑制剂可通过抑制肿瘤相关蛋白的表达，如MMP-9、VEGF等，抑制肿瘤细胞的侵袭转移。

FGFR抑制剂在胆管癌的临床应用

近年来，多项临床研究已证实FGFR抑制剂在胆管癌中的疗效和安全性。FGFR抑制剂单药治疗可显著延长胆管癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且具有良好的耐受性。此外，FGFR抑制剂与其他药物联合治疗胆管癌也显示出较好的疗效，有望进一步提升胆管癌患者的预后。

（1）单药治疗：FGFR抑制剂单药治疗可显著延长FGFR基因突变阳性胆管癌患者的PFS和OS。一项Ⅱ期临床研究显示，FGFR抑制剂治疗FGFR基因突变阳性胆管癌患者的客观缓解率（ORR）可达40%，中位PFS可达9.1个月，中位OS可达21.6个月。

（2）联合治疗：FGFR抑制剂与其他药物联合治疗胆管癌可进一步提升疗效。一项Ⅰ期临床研究显示，FGFR抑制剂联合吉西他滨和顺铂治疗胆管癌患者的ORR可达70%，中位PFS可达9.7个月。此外，FGFR抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗胆管癌也显示出较好的疗效和安全性。

综上所述，FGFR基因突变与胆管癌的发生发展密切相关，FGFR抑制剂为胆管癌的治疗提供了新的选择。未来，FGFR抑制剂单药治疗及与其他药物联合治疗有望进一步改善胆管癌患者的预后，为胆管癌患者带来新的希望。同时，针对FGFR基因突变的胆管癌患者进行个体化治疗，有望实现精准治疗，进一步提高胆管癌患者的生活质量和生存获益。

周宁宁

中山大学肿瘤防治中心越秀院区