弥漫大B细胞淋巴瘤治疗新进展：靶向与免疫治疗的利弊分析

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的一种类型，其发病率占所有NHL的30%-40%。DLBCL具有高度异质性，临床表现多样，预后差异较大。近年来，随着分子生物学技术的发展，DLBCL的治疗取得了显著进展，特别是靶向治疗和免疫治疗的应用。本文将分析这两种治疗手段的优势与局限性，为临床治疗提供参考。

一、靶向治疗

靶向治疗是针对肿瘤细胞特异性分子靶点的治疗方法，具有针对性强、疗效显著、治疗便利等优点。目前，DLBCL的靶向治疗主要包括单克隆抗体、小分子抑制剂和细胞治疗等。

单克隆抗体：利妥昔单抗是针对CD20阳性B细胞的单克隆抗体，可诱导肿瘤细胞凋亡和免疫介导的细胞毒性。利妥昔单抗联合化疗（R-CHOP方案）已成为DLBCL的标准一线治疗方案，可显著提高患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，利妥昔单抗治疗也面临耐药性、适用范围有限和经济负担等挑战。部分患者对利妥昔单抗不敏感，可能与CD20分子表达下调或免疫逃逸机制有关。

小分子抑制剂：BTK抑制剂、PI3K抑制剂和mTOR抑制剂等小分子药物在DLBCL治疗中显示出一定疗效。BTK抑制剂通过抑制B细胞受体信号通路，阻断肿瘤细胞增殖和存活。PI3K抑制剂可阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制肿瘤细胞生长。mTOR抑制剂通过抑制mTOR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。这些小分子抑制剂可克服利妥昔单抗耐药，为DLBCL治疗提供新的选择。但目前尚缺乏大规模临床研究数据，其疗效和安全性仍需进一步验证。

细胞治疗：CAR-T细胞治疗是一种将患者T细胞体外改造，使其表达特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），再输回患者体内杀伤肿瘤细胞的方法。CAR-T细胞治疗在部分难治/复发DLBCL患者中显示出显著疗效，但存在制备周期长、成本高和潜在毒性等局限性。

二、免疫治疗

免疫治疗通过激活或增强机体免疫系统对肿瘤的免疫应答，具有持久效应、较少副作用和个体化治疗等优势。目前，DLBCL的免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂、双特异性抗体和肿瘤疫苗等。

免疫检查点抑制剂：程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1在DLBCL中高表达，可抑制T细胞介导的免疫应答。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞功能，增强抗肿瘤免疫。PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗DLBCL的疗效有限，但与化疗、放疗等联合应用可提高有效率。然而，PD-1/PD-L1抑制剂可能引起免疫相关不良反应，如肺炎、肝炎、肠炎等，发生率约10%-20%。

双特异性抗体：双特异性抗体可同时识别肿瘤细胞和免疫细胞表面的两个不同抗原，促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。目前，部分双特异性抗体如CD3/CD20双抗在DLBCL治疗中显示出一定疗效，但需进一步验证。

肿瘤疫苗：肿瘤疫苗通过激活特异性抗肿瘤免疫应答，具有个体化和持久效应等优点。目前，DLBCL的肿瘤疫苗研究尚处于早期阶段，其疗效和安全性仍需进一步探索。

三、总结

综上所述，靶向治疗和免疫治疗在DLBCL治疗中显示出一定优势，但也存在局限性和挑战。临床医生需综合考虑患者的年龄、基础疾病、肿瘤分子特征和免疫状态等因素，选择个体化治疗方案。同时，未来需要开展更多大规模、多中心的临床研究，进一步验证靶向治疗和免疫治疗在DLBCL中的疗效和安全性，为患者提供更多治疗选择。

冯娟

厦门大学附属第一医院