精准治疗在KRAS突变肺癌中的应用与挑战

非小细胞肺癌（NSCLC）在全球范围内的发病率极高，其治疗策略的持续优化是医学研究领域的一个核心课题。KRAS基因突变因其在NSCLC患者中的高发病率及对传统治疗方法的抵抗性而成为研究的焦点。本文将探讨KRAS基因突变在流行病学特征、其在肿瘤进展中的作用机制，以及当前治疗策略的新进展。

KRAS基因位于人类的第12号染色体上，编码的G蛋白（GTPase）在细胞内信号传导路径中扮演着至关重要的角色，涉及到RAS/RAF/MEK/ERK等信号通路。在正常生理状态下，KRAS蛋白通过GTP结合和GDP释放循环，以维持细胞生长和分化的正常调控。KRAS基因突变会破坏这一循环机制，导致KRAS蛋白持续激活，引发细胞增殖失控，从而促进肿瘤的发展。流行病学研究显示，在NSCLC患者中，约有25%携带KRAS突变，此突变与肿瘤的侵袭性、预后不良及对传统化疗的抵抗性密切相关。

传统化疗对KRAS突变的肺癌患者疗效有限，原因是KRAS蛋白的持续激活使得肿瘤细胞对化疗药物产生不敏感性。为了克服这一难题，研究者们致力于探索新的治疗策略。近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得了显著进展。靶向治疗药物通过特异性抑制KRAS蛋白活性，阻断其下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长。然而，KRAS蛋白的高突变率和异质性使得单一靶向治疗难以实现持久疗效，因此，研究者们正在探索联合治疗策略，例如将靶向治疗与免疫治疗相结合，以提高治疗效果。

免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，通过激活或增强患者自身的免疫系统识别和攻击肿瘤细胞，在KRAS突变肺癌患者中显示出一定的疗效。然而，并非所有患者都能从免疫治疗中获益，如何筛选出可能对免疫治疗有响应的患者成为当前研究的热点。研究表明，肿瘤微环境、肿瘤细胞的PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）等因素可能与免疫治疗的疗效相关。

精准治疗在KRAS突变肺癌中的应用显示出巨大潜力，但也面临着诸多挑战。未来，通过深入理解KRAS突变的分子机制，并结合基因组学、蛋白质组学等多组学数据，我们可以更精确地识别出适合特定治疗方案的患者群体，实现真正的个性化医疗。同时，联合治疗策略的开发和优化也将为KRAS突变肺癌患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。随着对KRAS基因突变认识的不断深入，我们有望在未来为NSCLC患者提供更加精准、有效的治疗策略，改善患者的生活质量和预后，为根治这一疾病带来希望。此外，对于KRAS基因突变患者，研究者们也在探索新的药物靶点和治疗方法，如下一代KRAS抑制剂的开发、抗KRAS突变的抗体药物偶联物（ADCs）以及KRAS突变的疫苗疗法等。这些新疗法的开发有望为KRAS突变NSCLC患者提供更多的治疗选择。

综上所述，KRAS基因突变在NSCLC的发生和发展中扮演着关键角色，其治疗策略的研究进展为NSCLC患者带来了新的希望。随着研究的不断深入，我们期待能够开发出更多有效的治疗手段，以改善KRAS突变NSCLC患者的预后和生活质量。

张亚雷

广州医科大学附属第一医院