旁路信号通路激活：ROS1突变肺癌治疗新挑战

ROS1基因重排是非小细胞肺癌（NSCLC）中一种较为罕见的基因突变，占所有NSCLC病例的1%-2%。这种突变会导致ROS1蛋白的持续激活，促进肿瘤细胞的增殖与存活。近年来，ROS1抑制剂的发现和应用为携带ROS1突变的肺癌患者带来了新的治疗手段。然而，随着治疗的深入，耐药性问题逐渐显现，其中旁路信号通路的激活是ROS1突变肺癌耐药性形成的重要机制之一。

ROS1突变肺癌的疾病原理

ROS1基因重排通常导致ROS1与一个或多个不同的基因融合，形成新的融合蛋白，该蛋白具有持续激活酪氨酸激酶活性的能力，从而促进肿瘤细胞的生长和存活。ROS1融合蛋白的持续激活引发下游信号通路的异常激活，包括PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MEK/ERK和JAK/STAT等信号通路，这些信号通路的激活与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和抗凋亡能力密切相关。

耐药机制：旁路信号通路激活

在ROS1抑制剂治疗过程中，肿瘤细胞可能会通过激活旁路信号通路来绕过ROS1抑制剂的作用，从而获得耐药性。例如，肿瘤细胞可能通过激活EGFR、MET、HER2等其他酪氨酸激酶受体，或者通过PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MEK/ERK等信号通路的上游或下游分子来实现旁路信号传递，绕过ROS1抑制剂的阻断作用，继续推动肿瘤细胞的生长和存活。

克服耐药性的新策略

新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

：开发新一代ROS1 TKI，能够克服旁路信号通路激活引起的耐药性，为患者提供更有效的治疗选择。

联合治疗

：通过联合使用不同的靶向药物，抑制ROS1及其旁路信号通路，可以增强治疗效果，降低耐药性的发生。

个体化治疗

：基于肿瘤基因组特征的个体化治疗策略，通过精准检测ROS1突变及其耐药相关基因，为患者提供个性化的治疗方案。

结论

ROS1突变肺癌的治疗虽然取得了一定的进展，但耐药性问题仍是一个巨大的挑战。深入了解ROS1突变肺癌的耐药机制，特别是旁路信号通路激活的机制，对于开发新的治疗策略至关重要。新一代ROS1 TKI、联合治疗和个体化治疗策略的探索，将为ROS1突变肺癌患者带来新的治疗希望，提高治疗效果，延长患者生存期。随着医学研究的不断深入，我们有理由相信，ROS1突变肺癌的治疗前景将更加光明。

张升

广东省人民医院