Pemigatinib在FGFR突变胆管癌治疗中的作用

胆管癌是一种发生在胆管上皮细胞中的恶性肿瘤，其发病机制复杂，预后较差。近年来，随着分子生物学技术的发展，胆管癌的分子分型逐渐被认识，其中FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变是一个重要的分子标志物。本文将探讨FGFR异常激活在胆管癌中的作用机制，以及Pemigatinib在FGFR突变胆管癌治疗中的重要性。

FGFR是一类膜结合酪氨酸激酶受体，其家族成员包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR通过与成纤维细胞生长因子（FGF）结合后发生二聚化和自身磷酸化，进而激活下游信号通路，包括Ras-Raf-MEK-ERK、PI3K-AKT和JNK等，这些信号通路参与调节细胞增殖、分化、迁移和凋亡等生物学过程。正常情况下，FGFR的激活受到精细调控，但在胆管癌中，FGFR基因的突变、过表达或基因融合等异常激活现象，导致信号通路的持续激活，从而促进肿瘤细胞的恶性增殖和侵袭。

研究表明，FGFR异常激活在胆管癌中的发生率约为10%-20%，这一比例虽不高，但对于这部分患者来说，FGFR突变的检测和靶向治疗具有重要意义。FGFR突变检测不仅可以帮助医生对胆管癌进行分子分型，还可以为预后评估和个体化治疗提供重要依据。例如，FGFR突变阳性的患者预后相对较差，需要更积极的治疗策略。

Pemigatinib是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括FGFR1、FGFR2和FGFR3。Pemigatinib通过竞争性抑制ATP与FGFR激酶域的结合，从而阻止FGFR磷酸化和下游信号通路的激活，进而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。临床研究显示，Pemigatinib在FGFR突变胆管癌患者中显示出良好的疗效和安全性，能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），同时改善患者的生活质量。

在一项多中心、开放标签的II期临床研究中，Pemigatinib单药治疗FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者，结果显示客观缓解率（ORR）达35.5%，疾病控制率（DCR）达82%，中位PFS为9.1个月，中位OS为21.1个月。这些数据充分证明了Pemigatinib在FGFR突变胆管癌治疗中的潜力。此外，Pemigatinib的耐受性良好，常见的不良事件包括高磷酸血症、脱发、疲劳、腹泻等，大多数为1-2级，可通过对症治疗或药物剂量调整进行管理。

总之，FGFR异常激活在胆管癌中的作用机制的阐明，为胆管癌的分子分型和靶向治疗提供了新的视角。Pemigatinib作为FGFR突变胆管癌的靶向治疗药物，其疗效和安全性已得到临床研究的证实，有望为这部分患者带来新的治疗选择。未来，随着更多靶向FGFR的药物的研发和临床应用，胆管癌的个体化治疗将更加精准，患者的生存期和生活质量有望得到进一步提高。

叶毅

温州市人民医院