免疫细胞功能受损：华氏巨球蛋白血症的关键病理环节

华氏巨球蛋白血症（Waldenström's macroglobulinemia, WM）是一种较为罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，其特征性的临床表现之一是骨髓中异常增殖的B淋巴细胞产生大量单克隆IgM蛋白。以下是对这一病理环节的深入解析。

基因突变在WM发病机制中的关键角色

基因突变是WM发病机制中的核心因素。在WM中，特定的基因突变导致B细胞失去正常调控，异常增殖。这些突变包括MYD88、CXCR4、ARID1A和BIRC3等基因。MYD88基因的突变，特别是L265P位点的突变，在WM中非常常见，这种突变会导致NF-κB信号通路的持续激活，从而促进B细胞的增殖和存活。CXCR4基因的突变会影响B细胞的迁移和归巢，而ARID1A和BIRC3基因的异常则与DNA修复和细胞凋亡有关。这些基因的异常激活或失活，会导致B细胞的信号传导紊乱，进一步推动疾病的进展。

IgM蛋白过量产生对免疫功能的影响

IgM作为一种五聚体免疫球蛋白，在WM患者中由于B细胞异常增殖而过量产生。血液中IgM浓度的显著增高会导致血液黏稠度增加，影响血液循环，增加血栓形成的风险。IgM还能激活补体系统，引发炎症反应，进一步损伤正常组织。此外，IgM的过量产生还可能干扰正常的免疫反应，影响其他免疫球蛋白的功能。

骨髓微环境的改变与B细胞异常增殖

WM患者的骨髓微环境发生改变，为异常B细胞的增殖提供了有利条件。骨髓中的基质细胞、内皮细胞和免疫细胞相互作用，形成特殊的微环境，促使B细胞持续增殖。同时，这些异常B细胞通过多种机制逃避机体的免疫监视，如下调MHC分子表达，减少T细胞的识别和攻击。

免疫逃逸机制

异常B细胞逃避免疫监视是WM进展的重要因素。这些细胞通过多种机制逃避T细胞的识别和攻击，包括下调MHC I类分子表达，减少T细胞受体的结合；分泌免疫抑制因子，如转化生长因子β（TGF-β）和白细胞介素10（IL-10），抑制T细胞的活性；以及通过调节性T细胞（Treg）的扩增，进一步抑制免疫反应。

治疗策略

理解这些病理机制对于WM的治疗具有重要意义。针对基因突变的药物、调节免疫反应的生物制剂以及改善骨髓微环境的治疗策略，都是当前研究的热点。例如，针对MYD88突变的BTK抑制剂已经在WM的治疗中显示出良好效果。此外，针对CXCR4的拮抗剂、针对B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体药物偶联物（ADC）以及针对IgM蛋白的单克隆抗体等新型治疗手段也在积极探索中。

结论

综上所述，华氏巨球蛋白血症的病理环节涉及基因突变、IgM蛋白的过量产生、骨髓微环境的改变以及免疫逃逸等多个方面。深入理解这些机制有助于开发更有效的治疗策略，改善WM患者的预后。随着对WM病理机制认识的不断深入，未来有望开发出更多针对性的治疗方法，为患者带来新的希望。

王瑾

上海交通大学医学院附属瑞金医院