ROS1突变肺癌：耐药性机制解析与治疗策略

ROS1突变肺癌是一种罕见但备受关注的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型。研究发现，ROS1基因重排是导致肺癌发生的重要分子机制之一。与EGFR突变肺癌相比，ROS1突变肺癌具有独特的生物学特征和临床表型。近年来，针对ROS1突变的靶向治疗取得了显著进展，但耐药问题也日益凸显。本文将详细探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，并提出相应的治疗策略。

一、ROS1突变肺癌的耐药机制

1.靶点突变 ROS1-TKI治疗过程中，肿瘤细胞可能发生ROS1基因的二次突变，导致药物结合位点改变，从而产生耐药。常见的耐药突变位点包括G2032R、L1951R、D2033N等。这些突变位点在ROS1-TKI耐药患者中的发生率约为30-50%。

2.旁路信号通路激活 在ROS1-TKI治疗过程中，肿瘤细胞可能激活其他信号通路，如c-MET、PI3K/AKT/mTOR等，以维持肿瘤细胞的增殖和存活。这些旁路信号通路的激活可导致ROS1-TKI的耐药。

3.表型转换 部分ROS1突变肺癌患者在ROS1-TKI治疗过程中可发生表型转换，即从非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌（SCLC）。这种表型转换与肿瘤微环境、基因组不稳定性和表观遗传学改变等因素密切相关。

二、ROS1突变肺癌的治疗策略

1.新一代ROS1 TKI 针对ROS1耐药突变，开发新一代ROS1-TKI是克服耐药的重要手段。新一代ROS1-TKI可有效抑制ROS1耐药突变，如Repotrectinib、Taletrectinib等。这些药物在ROS1耐药突变患者中显示出良好的疗效和安全性。

2.联合治疗 联合治疗是克服ROS1-TKI耐药的另一策略。针对旁路信号通路激活，可联合应用c-MET抑制剂、PI3K抑制剂等。此外，免疫治疗在ROS1突变肺癌中也显示出一定疗效，可与ROS1-TKI联合应用。

3.个体化治疗 基于肿瘤基因组特征和患者临床特征，制定个体化治疗方案是克服耐药的关键。通过液体活检、多基因检测等手段，动态监测肿瘤基因组变异，及时调整治疗方案。

总之，ROS1突变肺癌作为一种特殊类型的非小细胞肺癌，其耐药机制复杂多样。深入了解耐药机制，开发新一代靶向药物和个体化治疗方案，有望为ROS1突变肺癌患者带来新的治疗希望。未来仍需开展更多临床研究，探索更有效的治疗策略，以进一步提高患者的生存质量和生存期。

孙基峰

天津市肿瘤医院