肝癌免疫治疗：PD-1_PD-L1抑制剂如何重塑患者预后

肝癌，特别是肝细胞癌（HCC），因其高发病率和死亡率而成为全球公共健康的重大挑战之一。近年来，随着对肿瘤微环境的深入研究和新免疫治疗手段的发展，肝癌的治疗策略正在经历一场革命。免疫检查点抑制剂，特别是PD-1/PD-L1抑制剂，已成为改善肝癌患者预后的重要手段。

PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制基于肿瘤免疫逃逸机制的阻断。在肿瘤微环境中，癌细胞通过表达PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，发送抑制信号，使T细胞无法识别和攻击肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断这一途径，解除T细胞的抑制状态，重新激活其对肿瘤的免疫反应。纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）等药物已在晚期肝癌的二线治疗中显示出显著的疗效，延长了患者的总生存期（OS）。

在追求更高效治疗的过程中，联合治疗策略应运而生。研究者正在探索将PD-1/PD-L1抑制剂与其他治疗手段（如酪氨酸激酶抑制剂TKIs、化疗、靶向治疗等）结合使用，以期通过多途径增强免疫反应，克服单一治疗的局限性。例如，PD-1/PD-L1抑制剂与TKIs的联合应用显示出协同效应，可能通过抑制肿瘤血管生成和增强免疫清除机制来提高治疗效果。此外，PD-1/PD-L1抑制剂与化疗的联合应用也在一些研究中显示出良好的疗效和安全性，可能通过增强免疫原性和促进T细胞浸润来提高治疗效果。

免疫组合疗法与局部治疗（如经动脉化疗栓塞TACE、射频消融等）的联合应用也是研究热点。局部治疗可诱导肿瘤抗原释放，激活免疫系统，随后利用免疫检查点抑制剂放大这一效应，以达到更优的治疗效果。例如，TACE联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗可能通过促进肿瘤抗原释放和增强免疫细胞浸润来提高治疗效果。射频消融联合免疫治疗也在一些研究中显示出较好的疗效，可能通过诱导局部免疫激活和增强全身免疫反应来提高治疗效果。

在精准医疗领域，识别预测免疫治疗响应的生物标志物是研究的焦点。尽管目前尚无统一认可的生物标志物，但PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等指标正在被广泛研究，有望实现更精准的患者筛选和治疗策略制定。例如，PD-L1高表达的患者可能对PD-1/PD-L1抑制剂治疗有更好的响应。高TMB和MSI-H的患者可能对免疫检查点抑制剂治疗有更好的预后。未来，通过多组学分析和人工智能技术，有望发现更多预测免疫治疗响应的生物标志物，实现更精准的个体化治疗。

除了免疫检查点抑制剂，细胞免疫治疗如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和自然杀伤（NK）细胞疗法也在肝癌治疗中显示出潜力。尽管这些疗法在血液肿瘤中取得了显著成功，但在实体瘤包括肝癌中的应用仍处于早期阶段，并且面临肿瘤异质性、肿瘤微环境抑制等挑战。例如，CAR-T细胞疗法在肝癌中的主要挑战包括肿瘤特异性靶点的选择、CAR-T细胞的持久性和疗效、以及可能的毒副作用。NK细胞疗法在肝癌中的主要挑战包括NK细胞的活性维持、肿瘤微环境的调节以及与其他治疗手段的联合应用。

总之，免疫治疗的最新进展为肝癌患者带来了新的希望，显著提高了部分患者的生存质量和生存期，特别是对于传统治疗手段效果不佳的晚期患者。随着研究的深入，我们期待免疫治疗能够为肝癌患者带来更多的益处。未来，通过优化联合治疗方案、精准筛选患者、开发新的免疫治疗手段，有望进一步提高肝癌患者的治疗效果和生存预后。同时，也需要关注免疫治疗的毒副作用和经济负担，为患者提供更安全、更经济、更有效的治疗选择。

倪俊声

第二军医大学第三附属医院长海院区