FGFR2融合基因在胆管癌中的角色与治疗进展

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽不高，但预后较差，五年生存率仅约5%-10%，严重威胁人类健康。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR基因突变在胆管癌中的作用逐渐被认识，其中FGFR2基因融合是最常见的FGFR突变类型，发生率约为10%-20%。本文将从FGFR2基因融合的分子机制、临床意义以及治疗进展等方面进行综述。

FGFR2基因融合的分子机制

FGFR2是成纤维细胞生长因子受体家族成员之一，其基因位于染色体10q26，编码的蛋白由细胞外结构域、跨膜区和细胞内酪氨酸激酶区构成。正常情况下，FGFR2通过结合成纤维细胞生长因子，激活下游Ras/Raf/MEK/ERK等信号通路，促进细胞增殖、分化和存活。然而，在胆管癌中，FGFR2基因可发生染色体易位或倒位，导致其与另一基因融合，形成FGFR2融合基因。这种融合蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性，可不依赖于配体的持续激活下游信号，导致胆管上皮细胞的恶性转化和肿瘤进展。

FGFR2基因融合的临床意义

FGFR2基因融合被认为是胆管癌的驱动基因之一，与肿瘤的发生、发展密切相关。多项研究表明，FGFR2融合阳性胆管癌患者较阴性患者预后更差，且更易发生淋巴结转移和远处转移。此外，FGFR2融合阳性患者对常规化疗的反应性较差，提示FGFR2融合可能是胆管癌个体化治疗的重要靶点。

FGFR2基因融合的靶向治疗进展

近年来，针对FGFR2基因融合的靶向治疗取得了显著进展。目前已有多个FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如BGJ398、AZD4547和E7090等。这些药物通过选择性抑制FGFR2融合蛋白的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖和存活。初步临床试验结果显示，FGFR抑制剂单药治疗FGFR2融合阳性胆管癌患者，客观缓解率可达30%-40%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均较传统化疗显著延长。

FGFR2基因融合的联合治疗策略

为进一步提高FGFR2融合阳性胆管癌患者的疗效，研究者正在探索FGFR抑制剂与传统化疗、免疫治疗的联合治疗方案。初步研究显示，联合方案可显著提高客观缓解率，并延长患者生存。此外，针对FGFR2融合亚型、肿瘤微环境等个体化因素，选择合适的联合方案，有望实现更精准的治疗。

总结： FGFR2基因融合是胆管癌中重要的驱动基因之一，与肿瘤的发生、发展密切相关。针对FGFR2融合的靶向治疗已取得初步进展，联合化疗或免疫治疗有望进一步提高疗效。未来，随着分子诊断技术的普及和新药的不断涌现，个体化治疗方案有望为FGFR2融合阳性胆管癌患者带来更多生存获益。

刘欢

西安国际医学中心医院