晚期肝内胆管癌治疗新进展：免疫联合化疗的效果与挑战

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占所有肝脏恶性肿瘤的10%至20%。其中，肝内胆管癌(IHCC)是胆管癌的一种类型，由于其早期症状不明显、诊断困难，许多患者确诊时已处于晚期。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变在胆管癌中的重要作用被逐渐认识。本文将探讨FGFR突变在胆管癌发病机制中的作用，以及免疫联合化疗治疗FGFR突变胆管癌的新进展。

一、FGFR基因突变与胆管癌的关系 FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，在细胞增殖、分化和迁移等过程中发挥重要作用。研究发现，FGFR基因突变在胆管癌中的发生率约为10%-15%，其中FGFR2基因融合是最常见的突变类型。FGFR基因突变导致FGFR信号通路持续激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活，是胆管癌发生发展的重要分子机制。

二、FGFR突变胆管癌的临床特点 与野生型胆管癌相比，FGFR突变胆管癌具有以下特点： 1. 多见于肝内胆管癌，特别是肝门部胆管癌； 2. 多见于年轻患者，中位发病年龄约50岁； 3. 肿瘤生长较快，侵袭性强，易发生肝内外转移； 4. 预后较差，中位生存时间约6-12个月。

三、FGFR突变胆管癌的治疗现状 目前FGFR突变胆管癌的治疗仍以化疗为主，常用的化疗方案包括吉西他滨联合顺铂(GP)、吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)等。然而，这些传统化疗方案的疗效有限，客观缓解率(ORR)仅为15%-30%，中位无进展生存(PFS)约4-6个月，中位总生存(OS)约8-12个月。

四、免疫联合化疗治疗FGFR突变胆管癌的新进展 近年来，免疫治疗在多种实体瘤中取得突破性进展。研究发现，FGFR突变胆管癌肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Treg)、髓系来源抑制细胞(MDSC)等，导致肿瘤免疫逃逸。免疫联合化疗有望克服肿瘤免疫逃逸，提高疗效。

免疫检查点抑制剂 PD-1/PD-L1抑制剂是当前研究最多的免疫检查点抑制剂。多项研究显示，PD-1抑制剂联合GP方案一线治疗胆管癌，ORR可达40%-50%，PFS可达8-10个月，OS可达15-20个月。然而，FGFR突变胆管癌的PD-L1表达水平较低，限制了PD-1抑制剂的疗效。未来可探索PD-1抑制剂与其他免疫治疗药物的联合应用，如CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂等。

CAR-T细胞治疗 嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗是利用基因工程技术，将识别肿瘤特异性抗原的CAR基因导入患者T细胞，使其具有杀伤肿瘤细胞的能力。一项研究纳入15例FGFR突变胆管癌患者，分别接受靶向FGFR、HER2、GPC3等不同抗原的CAR-T治疗，结果显示，4例患者获得部分缓解(PR)，7例患者病情稳定(SD)，ORR为27%，疾病控制率(DCR)为73%。CAR-T治疗为FGFR突变胆管癌提供了一种新的治疗选择。

双特异性抗体 双特异性抗体可以同时识别肿瘤细胞和免疫细胞表面的两个不同抗原，促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。一项Ⅰ期研究纳入15例FGFR突变胆管癌患者，接受靶向FGFR/PD-L1的双特异性抗体治疗，结果显示，3例患者获得PR，5例患者SD，ORR为20%，DCR为50%。双特异性抗体有望成为FGFR突变胆管癌的新型治疗手段。

五、免疫联合化疗治疗FGFR突变胆管癌的挑战 免疫联合化疗治疗FGFR突变胆管癌虽然展现出良好的疗效前景，但仍面临一些挑战： 1. 免疫相关不良事件：免疫治疗可引起免疫相关不良事件，如免疫相关性肝炎、肺炎、肠炎等，需要密切监测和管理。 2. 疗效预测标志物缺乏：目前缺乏有效的疗效预测标志物，无法筛选出最有可能从免疫治疗中获益的患者。 3. 个体化治疗策略：不同FGFR突变胆管癌患者的肿瘤微环境和

俞思喆

浙江省肿瘤医院