FGFR异常激活在胆管癌中的作用及其治疗策略

胆管癌是一种发生在胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率较低，但预后较差，对化疗和放疗的敏感性不高。近年来，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因异常激活在胆管癌发生发展中的作用逐渐受到重视，成为胆管癌治疗的新靶点。本文将从FGFR基因异常激活的机制、影响及靶向治疗策略等方面进行阐述。

一、FGFR基因异常激活的机制 FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。正常情况下，FGFR与其配体结合后，可激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。但在胆管癌中，FGFR基因可发生多种异常激活事件，如基因融合、突变、扩增等，导致FGFR信号通路持续激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

FGFR基因融合：FGFR基因与其它基因发生融合，形成新的融合蛋白，该融合蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性，导致FGFR信号通路异常激活。研究发现，FGFR2基因融合是胆管癌中最常见的FGFR基因异常，发生率约为10-20%。

FGFR基因突变：FGFR基因发生点突变，导致其酪氨酸激酶结构域发生改变，使其持续处于激活状态，从而激活下游信号通路。研究发现，FGFR2、FGFR3基因突变在胆管癌中的发生率约为5-10%。

FGFR基因扩增：FGFR基因拷贝数增加，导致其蛋白表达水平升高，从而激活下游信号通路。研究发现，FGFR2基因扩增在胆管癌中的发生率约为5-10%。

二、FGFR基因异常激活对胆管癌预后的影响 FGFR基因异常激活可促进胆管癌细胞的增殖、侵袭和转移，抑制细胞凋亡，从而影响胆管癌的预后。研究发现，FGFR基因异常激活的胆管癌患者预后较差，生存时间较短，对化疗和放疗的敏感性较低。此外，FGFR基因异常激活还与胆管癌的淋巴结转移、血管侵犯等不良病理特征相关。

三、FGFR靶向治疗策略 针对FGFR基因异常激活的胆管癌患者，可采用FGFR靶向治疗策略，包括FGFR酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和基因治疗等。

FGFR酪氨酸激酶抑制剂：通过抑制FGFR酪氨酸激酶的活性，阻断FGFR信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前已有多个FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如BGJ398、AZD4547、Pemigatinib等。初步研究结果显示，FGFR抑制剂对FGFR基因融合或突变的胆管癌患者具有良好的疗效和耐受性。

单克隆抗体：通过特异性结合FGFR蛋白，阻断其与配体的结合，从而抑制FGFR信号通路。目前已有多个针对FGFR的单克隆抗体进入临床试验阶段，如Bemarituzumab、FPA144等。

基因治疗：通过敲除或抑制FGFR基因的表达，阻断FGFR信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前已有多个针对FGFR的基因治疗策略进入临床前研究阶段，如CRISPR/Cas9基因编辑技术、siRNA等。

总之，FGFR基因异常激活在胆管癌的发生发展中发挥重要作用，针对FGFR的靶向治疗为胆管癌患者提供了新的治疗选择，有望改善患者的预后。未来仍需要开展更多的临床研究，进一步明确FGFR基因异常激活的分子机制，优化靶向治疗方案，提高胆管癌患者的疗效和生活质量。

王小博

南通市第一人民医院