旁路信号通路激活：ROS1突变肺癌治疗中的挑战

ROS1基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的一个重要驱动基因变异，其突变率为1%至2%。ROS1突变肺癌的治疗策略主要依赖于针对ROS1酪氨酸激酶（TK）域的靶向治疗。然而，随着治疗的深入，耐药性问题逐渐显现，其中旁路信号通路激活是导致耐药的关键机制之一。

ROS1突变肺癌概述

ROS1基因融合是通过染色体重排导致ROS1基因与另一个基因融合，形成新的融合蛋白。这种融合蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。ROS1突变肺癌患者对ROS1 TKI治疗有较好的响应，但随着时间的推移，部分患者会出现疾病进展，这与耐药性的产生密切相关。

旁路信号通路激活与耐药性

旁路信号通路激活是指肿瘤细胞通过激活其他信号通路来绕过ROS1 TKI的抑制作用，从而维持肿瘤细胞的增殖和存活。这一机制是ROS1突变肺癌耐药性的主要形式之一。

HER家族信号通路激活

：HER家族包括HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4。HER家族成员之间的异源二聚体形成可以激活下游信号通路，导致耐药性。例如，HER2扩增或HER3过表达可以激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，绕过ROS1 TKI的抑制作用。

MET信号通路激活

：MET是肝细胞生长因子（HGF）的受体，其激活可以促进肿瘤细胞的增殖和存活。在ROS1突变肺癌中，MET扩增或MET外显子14跳跃突变可以导致旁路信号通路激活，从而产生耐药性。

AXL信号通路激活

：AXL是TAM家族受体酪氨酸激酶成员之一，其激活可以促进肿瘤细胞的侵袭和耐药性。在ROS1突变肺癌中，AXL过表达或AXL基因扩增可以导致旁路信号通路激活，从而产生耐药性。

克服耐药性的策略

针对旁路信号通路激活这一耐药机制，研究人员提出了多种治疗策略：

新一代ROS1 TKI

：开发新一代ROS1 TKI，这些药物可以更有效地抑制ROS1激酶活性，同时对旁路信号通路激活的肿瘤细胞也具有一定的抑制作用。

联合治疗

：通过联合使用ROS1 TKI和其他靶向药物，可以同时抑制ROS1激酶活性和旁路信号通路，从而提高治疗效果。例如，联合使用ROS1 TKI和HER家族抑制剂或MET抑制剂，可以同时抑制ROS1和旁路信号通路，提高治疗效果。

个体化治疗

：通过基因检测，了解肿瘤细胞的基因变异情况，根据患者的具体情况选择最合适的治疗方案。例如，对于HER2扩增的患者，可以联合使用ROS1 TKI和HER2抑制剂；对于MET扩增的患者，可以联合使用ROS1 TKI和MET抑制剂。

总之，旁路信号通路激活是ROS1突变肺癌耐药性的主要机制之一。通过深入研究这一机制，并开发新的治疗策略，可以为ROS1突变肺癌患者带来新的治疗希望。随着研究的不断深入，我们有望克服耐药性，进一步提高ROS1突变肺癌患者的治疗效果和生存质量。

徐天蔚

南京市第一医院