FGFR突变胆管癌：个体化治疗的前景与实践

胆管癌是一类起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽不高，但预后较差，是消化系统肿瘤中较为凶险的一种。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的研究逐渐深入，为胆管癌的个体化治疗提供了新的方向。

FGFR突变与胆管癌的关系

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，其家族包括FGFR1-4四个成员，它们在细胞增殖、分化和迁移中发挥着重要作用。研究发现，FGFR基因突变在胆管癌中的发生率为10%-20%，主要包括基因扩增、点突变和融合等类型。FGFR突变胆管癌通过激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT等，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，影响疾病的进展。

FGFR抑制剂的作用机制

针对FGFR突变胆管癌的治疗，FGFR抑制剂应运而生。FGFR抑制剂通过与FGFR酪氨酸激酶结构域结合，阻断配体与受体的结合，抑制其磷酸化和下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。目前已有多个FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如BGJ398、AZD4547、Pemigatinib等，它们对FGFR突变胆管癌显示出良好的疗效。

FGFR抑制剂的临床疗效

多项临床试验表明，FGFR抑制剂单药治疗FGFR突变胆管癌可取得较好的疗效。一项Ⅱ期临床试验结果显示，BGJ398治疗FGFR2融合阳性胆管癌的客观缓解率为36%，中位无进展生存时间为7.1个月。另一项Ⅱ期临床试验显示，AZD4547治疗FGFR突变胆管癌的客观缓解率为23.1%，疾病控制率为78.3%。此外，FGFR抑制剂联合化疗、免疫治疗等其他治疗手段，可进一步提高疗效，改善患者预后。

FGFR抑制剂面临的挑战

尽管FGFR抑制剂在FGFR突变胆管癌的治疗中显示出较好的疗效，但仍面临一些挑战。首先，FGFR抑制剂的耐药性问题日益凸显，部分患者在治疗过程中出现继发性FGFR基因突变，导致疗效下降。其次，FGFR抑制剂的毒副反应也不容忽视，如高血压、蛋白尿、肝损伤等，需要在治疗过程中密切监测和管理。

个体化治疗策略的展望

为克服FGFR抑制剂的耐药性和毒副反应问题，个体化治疗策略显得尤为重要。首先，可通过基因检测明确FGFR突变类型，筛选适合接受FGFR抑制剂治疗的患者。其次，根据患者的肿瘤特征和身体状况，制定个体化的治疗方案，如剂量调整、联合治疗等。此外，针对继发性FGFR基因突变，可开发新一代FGFR抑制剂，以克服耐药性问题。随着个体化治疗策略的不断优化和完善，有望进一步提高FGFR突变胆管癌的治疗效果，改善患者预后。

黄华琼

浙江大学医学院附属第二医院解放路院区