FGFR信号通路异常激活：胆管癌治疗的新靶点

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率相对较低，但预后较差，严重威胁人类健康。随着分子生物学的快速发展，FGFR信号通路异常激活在胆管癌的发生和发展中的作用日益受到重视。本文将详细介绍FGFR信号通路异常激活的机制、特点以及相应的治疗策略。

FGFR信号通路异常激活的机制

FGFR（成纤维细胞生长因子受体）信号通路是一条重要的细胞信号传导途径，参与调节细胞增殖、分化、迁移和凋亡等生物学过程。FGFR信号通路异常激活主要表现为FGFR基因扩增、点突变和融合，导致FGFR蛋白过表达或功能异常，进而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。FGFR基因家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，它们在不同类型肿瘤中的作用有所不同。在胆管癌中，FGFR2基因异常激活较为常见，可能与胆管癌的发生发展密切相关。

FGFR信号通路异常激活的机制主要包括以下几个方面：

（1）FGFR基因扩增：FGFR基因扩增是指FGFR基因拷贝数的增加，导致FGFR蛋白过表达，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。

（2）FGFR基因点突变：FGFR基因点突变是指FGFR基因序列中单个核苷酸的改变，可能导致FGFR蛋白结构和功能的改变，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。

（3）FGFR基因融合：FGFR基因融合是指FGFR基因与其他基因序列的拼接，形成新的融合蛋白，具有异常的生物学功能，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。

FGFR突变胆管癌的特点

FGFR突变胆管癌是胆管癌的一个亚型，具有以下特点：

（1）FGFR信号通路异常激活，导致肿瘤细胞增殖和侵袭能力增强。FGFR信号通路异常激活可激活下游的MAPK/ERK、PI3K/AKT等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。

（2）肿瘤组织中FGFR基因扩增、点突变和融合的比例较高。研究发现，约20%-30%的胆管癌患者存在FGFR基因异常，其中FGFR2基因异常最为常见。

（3）FGFR突变胆管癌对传统化疗药物的敏感性较低，预后较差。FGFR信号通路异常激活可导致肿瘤细胞对化疗药物的耐药性增加，影响化疗药物的疗效。

（4）FGFR突变胆管癌患者往往伴有FGFR基因的家族遗传倾向。研究发现，部分FGFR突变胆管癌患者存在FGFR基因的家族遗传倾向，提示FGFR基因异常可能与胆管癌的遗传易感性有关。

FGFR突变胆管癌的治疗策略

针对FGFR突变胆管癌的特点，目前的治疗策略主要包括：

（1）FGFR抑制剂：针对FGFR信号通路异常激活的机制，开发特异性的FGFR抑制剂，如厄达替尼、佩米替尼等，通过抑制FGFR蛋白的活性，阻断肿瘤细胞的增殖和侵袭，从而发挥抗肿瘤作用。FGFR抑制剂在FGFR突变胆管癌的治疗中显示出较好的疗效和安全性，为胆管癌的治疗提供了新的选择。

（2）化疗：根据患者的具体情况，选择个体化的化疗方案，如吉西他滨联合顺铂等，以提高疗效和患者生活质量。化疗可作为FGFR突变胆管癌的辅助治疗手段，与FGFR抑制剂等靶向治疗药物联合应用，提高治疗效果。

（3）免疫治疗：近年来，免疫治疗在胆管癌的治疗中取得了一定的进展，如PD-1/PD-L1抑制剂帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等，通过激活患者自身免疫系统，杀伤肿瘤细胞。免疫治疗可作为FGFR突变胆管癌的综合治疗手段之一，与其他治疗手段联合应用，提高治疗效果。

（4）TACE（经肝动脉化疗栓塞术）：对于部分无法手术切除的FGFR突变胆管癌患者，可考虑行TACE治疗，通过阻断肿瘤的血供，抑制肿瘤的生长和转移。TACE可作为FGFR突变胆管癌局部治疗的手段之一，与其他系统治疗手段联合应用，提高治疗效果。

总之，FGFR信号通路异常激活是胆管癌发生发展的重要机制之一。针对FGFR突变胆管癌的特点，综合应用FGFR抑制剂、化疗、免疫治疗和TACE等治疗策略，有望提高疗效和患者生活质量，改善预后。未来仍需进一步探索FGFR信号通路异常

邓颖

四川省人民医院