HER2阳性晚期乳腺癌的靶向治疗策略

乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均居高不下。其中，HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%。HER2，即人表皮生长因子受体2，是一种原癌基因，其过表达与乳腺癌的侵袭性、复发转移及较差预后密切相关。近年来，随着分子靶向治疗的兴起，HER2阳性乳腺癌的诊疗模式及预后得到了显著改善。本文将重点阐述HER2阳性晚期乳腺癌的靶向治疗策略。

HER2阳性乳腺癌的分子机制

HER2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，与EGFR、HER3、HER4同属于HER家族。正常情况下，HER2主要在心脏、肺、乳腺、卵巢等组织中表达。在乳腺癌中，HER2过表达的机制主要包括基因扩增和蛋白过表达。HER2过表达可激活下游的PI3K-AKT-mTOR、Ras-Raf-MEK-ERK等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及血管生成，从而加速乳腺癌的进展。

HER2阳性乳腺癌的诊断

HER2阳性乳腺癌的诊断主要依赖免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）两种方法。IHC用于检测HER2蛋白的表达水平，分为0-3+共4个等级，其中3+为HER2阳性。FISH用于检测HER2基因的扩增情况，CISH、SISH等方法也可应用于HER2基因扩增的检测。对于IHC 2+的病例，还需进行FISH检测以明确HER2状态，以指导后续的靶向治疗。

HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

HER2阳性乳腺癌的靶向治疗主要包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼等药物。曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可特异性结合HER2蛋白的细胞外区，阻断HER2与HER家族其他成员的异二聚体形成，抑制下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖。多项临床研究证实，曲妥珠单抗联合化疗可显著改善HER2阳性乳腺癌患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。帕妥珠单抗是一种HER2二聚体抑制剂，可阻断HER2与其他HER家族成员形成异二聚体，从而抑制肿瘤细胞的增殖。多项研究证实，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗可进一步改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。T-DM1是一种新型的抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗与微管抑制剂美登素组成，可特异性杀伤HER2阳性肿瘤细胞。拉帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时阻断HER1和HER2的酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成。

治疗反应的评估及耐药机制

HER2阳性乳腺癌患者在靶向治疗过程中，需定期进行疗效评估，包括体格检查、影像学检查、肿瘤标志物检测等。若出现疾病进展，需及时调整治疗方案。HER2阳性乳腺癌对靶向治疗耐药的机制复杂多样，主要包括HER2基因扩增的异质性、HER家族其他成员的激活、下游信号通路的旁路激活等。针对不同耐药机制，可采取相应的治疗策略，如更换靶向药物、联合应用不同作用机制的靶向药物等。

总之，HER2阳性晚期乳腺癌的靶向治疗策略主要包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼等药物，可显著改善患者的预后。在治疗过程中，需密切监测疗效及不良反应，及时调整治疗方案。针对靶向治疗耐药的患者，可探索新的治疗策略，以进一步提高HER2阳性乳腺癌患者的治疗效果和生活质量。随着分子靶向治疗的不断进展，HER2阳性乳腺癌的诊疗模式和预后必将得到进一步改善。

尹翼鹏晨

上海市胸科医院