FGFR通路异常激活：胆管癌的新治疗突破

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其预后较差，治疗手段相对有限，因此寻找新的治疗靶点和策略具有重要意义。近年来，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）通路异常激活在胆管癌中的作用逐渐受到关注。本文将从FGFR通路异常激活的机制、诊断意义以及治疗进展等方面进行阐述。

FGFR通路异常激活的机制 FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、分化和迁移等过程。FGFR通路异常激活主要通过以下几种机制： （1）基因突变：FGFR基因突变是胆管癌中FGFR通路异常激活的最常见原因，发生率约为10%-20%。突变类型包括点突变、插入/缺失等，导致FGFR蛋白构象改变，持续激活下游信号通路，促进肿瘤生长。 （2）基因融合：FGFR基因与其他基因发生融合，形成新的融合蛋白，具有持续激活FGFR通路的能力。 （3）基因扩增：FGFR基因拷贝数增加，导致FGFR蛋白过表达，增强其信号传导功能。 （4）配体过表达：FGFR的配体如FGF家族蛋白过表达，与FGFR结合后持续激活其信号通路。

FGFR突变的诊断意义 FGFR突变检测对于胆管癌的诊断和预后预测具有重要价值： （1）诊断：FGFR突变可作为胆管癌的分子标志物，有助于与其他胆道疾病如胆管炎等疾病的鉴别诊断。 （2）预后预测：FGFR突变阳性的患者预后较差，生存时间较短，需要更加积极的治疗策略。 （3）疗效预测：FGFR突变阳性的患者对FGFR抑制剂治疗敏感，有助于指导个体化治疗方案的制定。

FGFR抑制剂治疗进展 近年来，针对FGFR通路异常激活的分子靶向治疗取得了显著进展。Pemigatinib是一种高选择性FGFR抑制剂，通过抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤生长。多项临床研究表明，Pemigatinib治疗FGFR突变阳性胆管癌患者可显著延长生存时间，改善生活质量，且不良反应可控。2020年，Pemigatinib获得FDA批准上市，成为首个针对FGFR突变胆管癌的靶向治疗药物。

总之，FGFR通路异常激活在胆管癌中较为常见，其突变检测对于胆管癌的诊断、预后预测以及疗效预测具有重要价值。FGFR抑制剂如Pemigatinib为FGFR突变阳性胆管癌患者提供了新的治疗选择，有望改善患者预后。未来仍需要进一步探索FGFR通路异常激活的分子机制，开发更多高选择性、高疗效的靶向治疗药物，为胆管癌患者带来更多治疗希望。

黄群

华中科技大学同济医学院附属协和医院本部