FGFR2基因融合在胆管癌中的角色与靶向治疗前景

胆管癌是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。近年来，分子生物学研究揭示了FGFR基因突变在胆管癌发生发展中的关键作用。本文将重点介绍FGFR2基因融合在胆管癌中的作用机制、临床意义以及靶向治疗的研究进展。

FGFR2基因融合的分子机制

FGFR（成纤维细胞生长因子受体）是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化、迁移等重要生理过程。FGFR基因突变包括点突变、基因扩增和基因融合等多种类型。其中，FGFR2基因融合是胆管癌中最常见的FGFR基因异常。FGFR2基因融合发生率约为10%-20%，显著高于其他胆管癌亚型。

FGFR2基因融合导致其编码的受体蛋白异常激活，持续激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，进而促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移。此外，FGFR2基因融合还与肿瘤微环境的免疫逃逸密切相关，抑制机体的抗肿瘤免疫应答。

FGFR2基因融合的临床意义

FGFR2基因融合是胆管癌重要的预后不良因素。研究发现，FGFR2基因融合阳性患者预后明显差于阴性患者，中位生存时间缩短，肿瘤复发转移率高。此外，FGFR2基因融合还与胆管癌的化疗耐药性相关，影响患者的疗效和生存。

FGFR2基因融合检测对于胆管癌患者的个体化治疗具有重要指导意义。目前，FGFR2基因融合检测主要采用荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）和二代测序（NGS）等方法。通过检测FGFR2基因融合状态，可以筛选出适合接受FGFR靶向治疗的患者，提高治疗的针对性和有效性。

FGFR2基因融合的靶向治疗进展

近年来，针对FGFR基因异常的靶向治疗取得显著进展。目前已有多个FGFR靶向药物进入临床研究阶段，如pemigatinib、erdafitinib、infigratinib等。这些药物通过特异性抑制FGFR受体酪氨酸激酶活性，阻断肿瘤细胞的增殖信号，显示出良好的抗肿瘤活性。

多项临床研究证实，FGFR靶向治疗可显著改善FGFR2基因融合阳性胆管癌患者的预后。例如，pemigatinib治疗FGFR2基因融合阳性胆管癌患者的客观缓解率（ORR）可达30%-40%，中位无进展生存时间（PFS）可达6-9个月。此外，FGFR靶向治疗的不良反应较轻，主要表现为高血压、腹泻、乏力等，患者耐受性良好。

目前，FGFR靶向治疗主要用于FGFR2基因融合阳性胆管癌的二线及以上治疗。未来，FGFR靶向治疗有望前移至一线治疗，并与化疗、免疫治疗等联合应用，进一步提高疗效。此外，针对FGFR靶向治疗耐药机制的研究也在积极开展中，以期克服耐药、延长患者生存。

总之，FGFR2基因融合在胆管癌中扮演重要角色，FGFR靶向治疗为FGFR2基因融合阳性患者带来新的治疗选择。未来，随着分子检测技术的普及和靶向药物的不断涌现，个体化治疗将成为胆管癌治疗的新趋势，进一步改善患者预后。

黎明

阳春市人民医院