FGFR突变胆管癌：免疫治疗的潜力与挑战

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变是胆管癌中常见的分子标志物，其异常激活与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移密切相关。本文将从疾病原理的角度，探讨FGFR突变胆管癌的免疫治疗潜力与挑战。

一、FGFR基因异常激活机制 FGFR基因家族包括FGFR1-4，是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、分化、迁移等过程。FGFR基因异常激活主要包括基因扩增、点突变和融合突变三种类型。

1.基因扩增：FGFR基因的拷贝数增加，导致蛋白表达过量，从而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖。FGFR基因扩增在胆管癌中较为常见，是重要的分子标志物。

2.点突变：FGFR基因编码区发生点突变，导致蛋白结构改变，激活酪氨酸激酶活性，进而激活下游信号通路。点突变在胆管癌中较为罕见，但预后较差，对靶向治疗敏感性较低。

3.融合突变：FGFR基因与其他基因发生融合，形成异常蛋白，激活下游信号通路。融合突变在胆管癌中较为罕见，但预后较差，对靶向治疗敏感性较低。

二、FGFR突变胆管癌的治疗现状 目前，FGFR突变胆管癌的治疗主要包括经动脉化疗栓塞（TACE）、靶向治疗和免疫治疗。

1.经动脉化疗栓塞（TACE）：通过导管将化疗药物和栓塞剂注入肿瘤供血动脉，使肿瘤缺血、缺氧，达到局部控制肿瘤的目的。TACE适用于局部进展期胆管癌，可缓解症状、延长生存期。

2.靶向治疗：针对FGFR基因异常激活的分子机制，使用小分子抑制剂或单克隆抗体阻断信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。目前已有多个FGFR抑制剂获批上市，如Pemigatinib、Infigratinib等，对FGFR突变胆管癌有较好的疗效。

3.免疫治疗：通过激活或增强机体免疫系统，识别和杀伤肿瘤细胞。目前已有多个免疫检查点抑制剂获批上市，如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等。免疫治疗在胆管癌中疗效有限，但对部分FGFR突变患者可能有效。

三、FGFR突变胆管癌免疫治疗的潜力与挑战 FGFR突变胆管癌免疫治疗具有一定潜力，但也面临诸多挑战。

1.免疫治疗疗效有限：目前胆管癌免疫治疗的疗效有限，有效率仅在10%-20%左右。FGFR突变可能影响肿瘤微环境，抑制免疫细胞浸润，降低免疫治疗疗效。

2.免疫治疗相关不良反应：免疫治疗可引起免疫相关不良反应，如免疫性肝炎、肺炎、肠炎等，严重者可危及生命。对FGFR突变患者，免疫治疗相关不良反应的发生率和严重程度尚不明确。

3.缺乏有效的预测标志物：目前缺乏有效的预测标志物，无法筛选出对免疫治疗敏感的FGFR突变患者。未来可通过多组学分析，筛选出潜在的预测标志物，指导个体化治疗。

4.联合治疗策略：未来可探索FGFR抑制剂与免疫治疗的联合应用，通过抑制FGFR信号通路，改善肿瘤微环境，提高免疫治疗疗效。同时可探索其他靶向治疗药物与免疫治疗的联合应用，如IDH1/2抑制剂、EZH2抑制剂等。

综上所述，FGFR突变胆管癌免疫治疗具有一定的潜力，但也面临诸多挑战。未来可通过多组学分析，筛选出潜在的预测标志物，指导个体化治疗。同时可探索联合治疗策略，提高免疫治疗疗效，为FGFR突变胆管癌患者带来新的治疗希望。

李家宁

中山大学肿瘤防治中心黄埔院区