KRAS基因变异：非小细胞肺癌治疗的新方向

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。其中，KRAS基因变异是NSCLC中最常见的致癌基因之一，尤其在吸烟者中。本文将概述KRAS突变在NSCLC中的流行病学特点、病理机制及治疗进展，探讨其对化疗反应差的原因，以及新型KRAS抑制剂、免疫治疗和联合治疗策略如何为NSCLC治疗提供新方向。

一、KRAS突变的流行病学特点 KRAS基因位于12号染色体上，编码一种GTP结合蛋白。KRAS突变主要发生在第12、13和61号密码子上，其中G12C突变最常见。在NSCLC中，KRAS突变的总体发生率约为25%，其中肺腺癌发生率更高。KRAS突变与吸烟密切相关，约90%的KRAS突变患者有吸烟史。

二、KRAS突变的病理机制 KRAS突变导致KRAS蛋白持续激活，激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。KRAS突变还与肿瘤微环境的免疫抑制、DNA修复缺陷和代谢异常有关。此外，KRAS突变肿瘤细胞可诱导周围正常细胞发生KRAS信号激活，形成"field cancerization"现象，促进肿瘤的发生发展。

三、KRAS突变NSCLC的治疗进展 1. 化疗：KRAS突变NSCLC对化疗反应差，一线化疗的客观缓解率（ORR）仅为20-30%，中位无进展生存期（PFS）约4-6个月。二线化疗的疗效更差。KRAS突变是化疗疗效差的独立预测因素。

KRAS抑制剂：近年来，针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂研发取得突破。Sotorasib（AMG510）是首个获批上市的KRAS G12C抑制剂，单药治疗的ORR可达35-40%，PFS约6个月。Adagrasib（MRTX849）和LY3499446是其他在研的KRAS G12C抑制剂。此外，针对KRAS G12D、G12V等其他突变亚型的抑制剂也在研发中。

免疫治疗：KRAS突变NSCLC对PD-1/PD-L1单药免疫治疗反应差。联合免疫治疗的疗效尚不明确。部分研究显示，KRAS突变NSCLC的肿瘤突变负荷（TMB）较高，可能对免疫治疗敏感。未来可探索KRAS抑制剂联合免疫治疗的疗效。

联合治疗：KRAS突变NSCLC对单药治疗反应差，联合治疗是未来研究方向。KRAS抑制剂可联合化疗、抗血管生成治疗、MEK抑制剂等。免疫治疗也可与其他靶向治疗或化疗联合。此外，针对KRAS下游信号通路的联合阻断，如MEK+CDK4/6抑制剂，也是潜在的治疗策略。

四、未来研究方向 KRAS突变NSCLC的治疗仍面临诸多挑战。未来研究需进一步优化KRAS抑制剂的疗效和安全性，探索KRAS抑制剂与其他治疗的联合方案，明确免疫治疗的优势人群和最佳时机，发展针对KRAS下游信号通路的新型靶向治疗。通过多维度、个体化的治疗策略，有望进一步提高KRAS突变NSCLC患者的生存获益。

黄潞

广东省农垦中心医院